Cette figure présente une vue 3D de tumeurs simulées, dont les coupes transversales montrent des fibroblastes agissant comme des barrières physiques séparant les lymphocytes T du système immunitaire des cellules cancéreuses chez les patients ne répondant pas à l’immunothérapie. Crédit : Atul Deshpande, Ph.D., et ses collègues
Des chercheurs du Centre de cancérologie Kimmel de l’Université Johns Hopkins et de la Faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins ont mis au point, grâce à des outils informatiques, une méthode permettant de prédire quels patients atteints d’un cancer primitif du foie, appelé carcinome hépatocellulaire (CHC), tireraient le plus grand bénéfice d’un traitement combiné associant immunothérapie et thérapie ciblée bloquant les signaux de croissance tumoraux. Ces travaux, financés en partie par les Instituts nationaux de la santé (NIH), ont été publiés en ligne le 14 juillet dans les Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS) .
« De nombreux cancers évoluent très rapidement et les médecins n’ont pas toujours le temps d’envisager une intervention chirurgicale ou d’autres traitements. Notre idée était donc de créer un modèle informatique permettant de simuler l’essai de différentes doses ou combinaisons de thérapies anticancéreuses, afin d’orienter les médecins vers les meilleures options pour leurs patients », explique Atul Deshpande, Ph.D. , professeur adjoint d’oncologie à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins et auteur principal de l’étude. Il précise que cet outil doit encore être validé avant de pouvoir être intégré à la pratique clinique.
La plateforme de modélisation spatiale QSP, développée au sein du laboratoire d’ Aleksander Popel, docteur en sciences et professeur de génie biomédical et d’oncologie à l’université Johns Hopkins, combine deux outils. Le premier est la pharmacologie systémique quantitative (QSP), un modèle mathématique qui utilise des équations pour décrire la réponse de l’organisme entier à un traitement et simuler la progression tumorale et les effets des médicaments.
Le second est un modèle multi-agents qui analyse le comportement des cellules individuelles dans un scénario donné. Ensemble, ces outils permettent de cartographier non seulement le nombre de cellules présentes, mais aussi leur localisation, et de prédire la dynamique de la tumeur et de son microenvironnement.
Dans cette étude, Deshpande et ses collègues ont étendu la plateforme pour modéliser les fibroblastes — un type de cellule précédemment associé à la résistance à l’immunothérapie dans le cancer du foie — et ont développé un flux de travail d’étalonnage d’apprentissage automatique qui ajuste la simulation aux données d’essais cliniques réels, générant des patients virtuels dont les réponses prédites peuvent être comparées aux résultats réels.
Dans une sorte de « planification de guerre », explique Deshpande, « nous générons une tumeur virtuelle pour observer ce qui se passe dans le microenvironnement. Les cellules cancéreuses résistent-elles ? Si l’on modifie l’architecture de la tumeur, cela favorise-t-il les cellules cancéreuses ou les cellules immunitaires ? »
L’un des avantages d’un modèle informatique réside dans son échelle, explique-t-il. À partir d’une petite étude de phase I menée auprès de 15 patients, il est possible de générer une population virtuelle de la taille d’une étude de phase III, permettant ainsi aux chercheurs d’estimer rapidement et sans risque l’efficacité potentielle d’une thérapie dans un essai beaucoup plus vaste.
Lorsque l’équipe a simulé un traitement par la thérapie ciblée cabozantinib et l’immunothérapie nivolumab, administrés seuls ou en association, les taux de réponse prédits ont concordé étroitement avec ceux observés dans les essais cliniques réels, preuve que les patients virtuels se comportent comme des patients réels. L’équipe a également validé les architectures tumorales prédites par le modèle en les comparant à des tissus réels post-traitement et aux microenvironnements des patients répondeurs et non répondeurs.
Les chercheurs ont découvert que les fibroblastes remodelaient le microenvironnement tumoral, induisant une immunosuppression. Notamment, chez les patients virtuels n’ayant pas répondu au traitement, les chercheurs ont observé que les fibroblastes formaient une sorte de barrière physique, explique Deshpande. « Même si des cellules immunitaires se trouvaient à proximité de la tumeur, les fibroblastes les empêchaient de l’atteindre », précise-t-il.
Idéalement, la modélisation pourrait permettre, face à plusieurs traitements disponibles pour un cancer donné, de déterminer le plus efficace et celui à éviter, explique Deshpande. Ces caractéristiques architecturales – la barrière de fibroblastes mise en évidence par le modèle et les structures mesurées par l’équipe dans les tumeurs des patients – étant visibles avant le début du traitement, elles pourraient à terme aider à prédire les patients qui en bénéficieront, affirment les chercheurs.
