Une tumeur sur puce offre un aperçu des cellules cancéreuses en immunothérapie

Points clés à retenir - La « tumeur sur puce » recrée l'environnement tumoral du corps en miniature, avec des vaisseaux sanguins et des cellules immunitaires, afin que les chercheurs puissent « voir » ce qui aide ou entrave les cellules immunitaires conçues à l'intérieur des tumeurs solides. - L’ajout de vildagliptine, un médicament actuellement utilisé pour traiter le diabète de type 2, à la puce permet à un plus grand nombre de cellules CAR T de percer le microenvironnement protecteur de la tumeur et d’attaquer la tumeur. - Ces puces pourraient contribuer à accélérer le développement d’immunothérapies plus efficaces et plus sûres pour les patients atteints de cancer, tout en réduisant le besoin de recourir à d’autres modèles précliniques.

Depuis un peu plus de deux décennies, la thérapie par cellules T CAR (récepteurs d'antigènes chimériques) s'est imposée comme une nouvelle approche thérapeutique efficace contre le cancer. En extrayant les cellules T des patients, en les transformant pour reconnaître les antigènes tumoraux et en les réinjectant dans l'organisme, les médecins ont mis au point des traitements efficaces contre la leucémie et les lymphomes.

« Cette approche a connu un succès remarquable contre les cancers du sang, mais on ne peut pas en dire autant des tumeurs solides, qui représentent plus de 90 % de tous les cancers », explique Dan Dongeun Huh , professeur de bio-ingénierie à la Penn's School of Engineering and Applied Science . « Le principal défi consiste à maîtriser le microenvironnement tumoral (TME), un écosystème hostile et quasi-fortifié qui protège et dissimule activement les cellules malignes des attaques immunitaires. »

Les cellules cancéreuses sont nourries par des vaisseaux sanguins dysfonctionnels et perméables, et protégées par un réseau de signaux biologiques. Faire franchir cette barrière aux cellules CAR-T anticancéreuses, sans parler de leur maintien fonctionnel une fois à l'intérieur, a représenté un défi colossal.

Aujourd'hui, Huh et ses collaborateurs ont mis au point un dispositif transparent, issu de la micro-ingénierie, qui abrite un modèle vivant et vascularisé de cancer du poumon humain – une « tumeur sur puce ». Leurs résultats, publiés dans Nature Biotechnology , offrent aux scientifiques un aperçu en temps réel de la manière dont les cellules immunitaires modifiées interagissent avec le cancer, révélant les faiblesses des défenses tumorales et révélant des moyens inattendus de favoriser la victoire des cellules immunitaires.

(Image : avec l'aimable autorisation de Haijiao Liu)

« Le concept fondamental est de créer un environnement où les cellules tumorales se comportent exactement comme dans le corps humain », explique Haijiao Liu, premier auteur et chercheur postdoctoral au laboratoire BIOLines de Huh . « Nous essayons de faire en sorte que les cellules se sentent chez elles afin qu'elles retrouvent leur mémoire et se souviennent de leurs actions, comme par exemple en cooptant nos cellules saines et en s'enfermant dans le TME. »

Les chercheurs ont également découvert que les cellules tumorales et vasculaires, les cellules endothéliales, envoient des signaux chimiques « come-here" (venus ici) pour attirer les cellules CAR-T dans la tumeur, mais ces signaux s'estompent rapidement. En ajoutant de la vildagliptine, un médicament approuvé pour le traitement du diabète de type 2 qui prévient la dégradation de ces molécules de signalisation, l'équipe a pu renforcer cet appel à l'aide et guider davantage de cellules immunitaires vers le site cancéreux.

En associant la tumeur sur puce à la technologie multiomique (qui intègre les données génomiques, protéomiques et métaboliques) et à des outils puissants issus de la bioinformatique et de la science des données, l'équipe de Huh a pu examiner la biologie moléculaire de ce que vivent les cellules CAR T dans le microenvironnement tumoral.

L'équipe a utilisé ce profilage pour identifier une enzyme (DPP4), produite par les fibroblastes et les lymphocytes T, comme responsable de l'interruption de ces signaux de détresse chimique. La fonction et les inhibiteurs de la DPP4 étant bien caractérisés dans la recherche sur le diabète, les chercheurs ont réalisé qu'un médicament bloquant la DPP4 pourrait rétablir la communication entre les vaisseaux tumoraux et les cellules immunitaires. En testant la vildagliptine sur la puce, ils ont constaté qu'elle préservait efficacement ces molécules de signalisation, permettant ainsi à davantage de lymphocytes CAR-T de suivre la trace et d'infiltrer la tumeur.

« L'avantage de ce système », explique Huh, « c'est sa transparence. C'est comme une fenêtre ouverte sur le champ de bataille de l'immunothérapie anticancéreuse à l'intérieur de l'organisme. Nous pouvons littéralement observer les cellules CAR-T se propager dans le tissu tumoral, atteindre leurs cibles et parfois échouer. »

Dans un cas, l’équipe a pu observer comment un seul lymphocyte T se glisse à travers la paroi d’un vaisseau, migre à travers les tissus et attaque un groupe de cellules tumorales brillantes (sous imagerie par fluorescence) – quelque chose qui, jusqu’à présent, ne pouvait être déduit que d’études précliniques.

Leurs travaux ouvrent la voie à de nouvelles conceptions de CAR qui peuvent désormais être évaluées rapidement et en toute sécurité avant d’atteindre les patients.

Un autre avantage de ce travail, explique Huh, est qu’« il est désormais possible d’utiliser des modèles d’organes sur puce de maladies humaines complexes pour nous rapprocher d’une réduction de notre dépendance aux expériences sur les animaux dans la recherche biomédicale ».

Huh déclare : « Le réalisme physiologique de notre modèle permet de générer des données précliniques de grande dimension, pertinentes pour l'humain, qui nous permettent d'explorer et de comprendre le fonctionnement moléculaire interne des interactions cancer-immunité. Les nouvelles connaissances mécanistiques et biologiques acquises grâce à ces données pourraient contribuer à accélérer le développement d'immunothérapies plus efficaces et plus sûres pour les patients atteints de cancer. »

https://penntoday.upenn.edu/news/tumor-chip-offers-insight-cancer-fighting-cells-immunotherapy