Un traitement contre la paralysie par « molécules dansantes » guérit des organoïdes de moelle épinière humaine cultivés en laboratoire
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Des scientifiques de l'Université Northwestern aux Etats-Unis ont mis au point le modèle organoïde le plus avancé à ce jour pour les lésions de la moelle épinière humaine. Dans une nouvelle étude, l'équipe de recherche a utilisé des organoïdes de moelle épinière humaine cultivés en laboratoire – des organes miniatures dérivés de cellules souches – pour modéliser différents types de lésions médullaires et tester une nouvelle thérapie régénérative prometteuse. L'étude est publiée dans la revue Nature Biomedical Engineering.
Pour la première fois, les scientifiques ont démontré que les organoïdes de moelle épinière humaine peuvent imiter avec précision les principaux effets d'une lésion de la moelle épinière, notamment la mort cellulaire, l'inflammation et la cicatrisation gliale, une masse dense de tissu cicatriciel qui crée une barrière physique et chimique à la régénération nerveuse.
Lorsqu'ils sont traités avec des « molécules dansantes » — une nouvelle thérapie qui a permis d'inverser la paralysie et de réparer les tissus lors d'une précédente étude animale — les organoïdes lésés présentent une croissance significative de neurites, ces longs prolongements neuronaux qui relient les cellules entre elles. Les tissus cicatriciels gliaux des organoïdes lésés traités diminuent également de manière significative.
Ces résultats donnent aux chercheurs l'espoir que ce traitement, qui a récemment obtenu la désignation de médicament orphelin auprès de la Food and Drug Administration (FDA) américaine, devrait améliorer le pronostic des patients souffrant de lésions de la moelle épinière.
Image fluorescente d'un modèle de contusion de moelle épinière humaine organoïde. Les cellules mortes apparaissent en rouge et les cellules vivantes en vert. Crédit : Samuel I. Stupp/Université Northwestern
« L'un des aspects les plus passionnants des organoïdes est que nous pouvons les utiliser pour tester de nouvelles thérapies sur des tissus humains », a déclaré Samuel I. Stupp de Northwestern, auteur principal de l'étude et inventeur des molécules dansantes.
« En dehors d'un essai clinique, c'est le seul moyen d'atteindre cet objectif. Nous avons décidé de développer deux modèles de lésions différents dans un organoïde de moelle épinière humaine et de tester notre thérapie pour voir si les résultats étaient similaires à ceux que nous avions précédemment observés dans le modèle animal. »
« Après l'application de notre thérapie, la cicatrice gliale s'est considérablement estompée, devenant à peine détectable, et nous avons observé la croissance de neurites, semblable à la régénération axonale observée chez les animaux. Ceci confirme que notre thérapie a de fortes chances de fonctionner chez l'homme. »
Pionnier des matériaux auto-assemblés et de la médecine régénérative, Stupp est professeur titulaire de la chaire de science et génie des matériaux, de chimie, de médecine et de génie biomédical à l'Université Northwestern, où il est rattaché à la McCormick School of Engineering, au Weinberg College of Arts and Sciences et à la Feinberg School of Medicine. Il dirige également le Centre de nanomédecine régénérative (CRN). Nozomu Takata, professeur adjoint de recherche en médecine à la Feinberg School of Medicine et membre du CRN, est le premier auteur de l'article.
Image fluorescente d'un modèle de lacération d'organoïde de moelle épinière humaine. Les cellules mortes apparaissent en rouge et les cellules vivantes en vert. Crédit : Samuel I. Stupp/Université Northwestern
Minuscule organoïde, progrès géant
Cultivés en laboratoire à partir de cellules souches pluripotentes induites, les organoïdes sont des versions miniatures et simplifiées d'organes humains. Bien qu'il ne s'agisse que d'organes partiels, les organoïdes imitent la structure tissulaire, la complexité cellulaire et la fonction des organes réels.
Ce mimétisme sophistiqué fait des organoïdes un outil idéal pour modéliser les maladies humaines, tester des traitements et comprendre le développement des organes. Comparés aux essais sur les animaux et les humains, les essais sur organoïdes sont plus rapides et beaucoup moins coûteux.
Alors que d'autres chercheurs ont développé des organoïdes humains pour étudier les aspects physiologiques de la moelle épinière, le modèle de Stupp représente une avancée majeure dans la recherche de traitements pour les lésions humaines dévastatrices et paralysantes. Mesurant plusieurs millimètres de diamètre, les organoïdes étaient suffisamment grands et matures pour permettre le développement du modèle de lésion.
L'équipe de Stupp a cultivé des organoïdes de moelle épinière à partir de cellules souches pendant plusieurs mois, leur permettant ainsi de développer des structures complexes, notamment des neurones et des astrocytes. Cette équipe a également été la première à y intégrer des microglies (cellules immunitaires du système nerveux central) afin de simuler les réponses inflammatoires à une lésion traumatique de la moelle épinière.
« C'est une sorte de pseudo-organe », a déclaré Stupp. « Nous avons été les premiers à introduire des microglies dans un organoïde de moelle épinière humaine, ce qui représente une avancée majeure. Cela signifie que notre organoïde possède toutes les substances chimiques que le système immunitaire résident produit en réponse à une lésion. Il s'agit donc d'un modèle de lésion médullaire plus réaliste et plus précis. »
Que sont les « molécules dansantes » ?
Après avoir développé un organoïde de moelle épinière mature, Stupp et son équipe ont souhaité étudier les effets des lésions et des traitements subséquents. Présentée pour la première fois en 2021, la thérapie par molécules dansantes exploite le mouvement moléculaire pour inverser la paralysie et réparer les tissus après des lésions traumatiques de la moelle épinière.
Ce dispositif s'inscrit dans la plateforme de peptides thérapeutiques supramoléculaires (PTS) développée par le laboratoire Stupp. Ces technologies utilisent de vastes assemblages de 100 000 molécules, voire plus, pour activer les récepteurs cellulaires grâce aux signaux naturels de l'organisme, favorisant ainsi la régénération et la réparation tissulaires. (Le concept des thérapies supramoléculaires est également utilisé dans les médicaments GLP-1 actuels contre le surpoids et le diabète, un domaine que le laboratoire Stupp a exploré il y a près de 15 ans.)
Injectée sous forme liquide, la thérapie par molécules en mouvement se gélifie instantanément en un réseau complexe de nanofibres imitant la matrice extracellulaire de la moelle épinière. En ajustant avec précision le mouvement collectif, ou « danse », des molécules au sein des nanofibres, l’équipe de Stupp a découvert que la thérapie interagit plus efficacement avec les récepteurs cellulaires en mouvement constant.
« Étant donné que les cellules elles-mêmes et leurs récepteurs sont en mouvement constant, on peut imaginer que les molécules se déplaçant plus rapidement rencontreraient ces récepteurs plus souvent », a déclaré Stupp en 2021. « Si les molécules sont lentes et moins "sociales", elles risquent de ne jamais entrer en contact avec les cellules. »
Lors d'études animales, une injection unique administrée 24 heures après une blessure grave a permis à des souris de recouvrer la capacité de marcher en seulement quatre semaines. Comparées aux injections de molécules à mobilité réduite, les formulations à mobilité moléculaire accrue ont démontré une efficacité thérapeutique supérieure, témoignant d'une bioactivité et d'une signalisation cellulaire renforcées.
Tester une thérapie révolutionnaire
Pour modéliser une lésion de la moelle épinière, l'équipe de Stupp a induit deux types de blessures courantes. Les chercheurs ont incisé certains organoïdes au scalpel afin de simuler une lacération, semblable à une plaie chirurgicale. Pour d'autres organoïdes, ils ont appliqué une contusion par compression pour simuler des blessures pouvant survenir lors d'un grave accident de voiture ou d'une chute importante.
Ces deux types de lésions ont entraîné la mort des cellules et la formation d'une cicatrice gliale, exactement comme dans le cas d'une véritable lésion de la moelle épinière.
« Nous avons pu distinguer les astrocytes présents dans les tissus normaux de ceux de la cicatrice gliale, qui sont grands et très densément regroupés », a déclaré Stupp. « Nous avons également détecté la production de protéoglycanes de sulfate de chondroïtine , des molécules du système nerveux qui réagissent aux lésions et aux maladies. »
Après avoir simulé des lésions, l'équipe de Stupp a testé l'efficacité des molécules mobiles. Appliquée aux organoïdes lésés, la thérapie liquide s'est gélifiée pour former une matrice. Cette thérapie a apaisé l'inflammation, réduit la gliose cicatricielle, favorisé l'allongement des neurites et encouragé la croissance neuronale selon des schémas réguliers et organisés.
Lors d'une lésion de la moelle épinière, un type de neurite, appelé axone, est souvent sectionné, interrompant ainsi la communication entre les neurones. Cette interruption entraîne une paralysie et une perte de sensation en dessous du niveau de la lésion. La régénération des neurites pourrait rétablir ces connexions et prévenir, voire inverser, ces conséquences dévastatrices.
Le miracle du mouvement
Stupp attribue le succès du traitement à son mouvement supramoléculaire, c'est-à-dire à la capacité des molécules à se déplacer rapidement, voire à s'échapper temporairement des nanofibres. Les essais de cette thérapie sur des organoïdes sains n'ont fait que confirmer son intuition.
« Avant même de développer le modèle de lésion, nous avons testé la thérapie sur un organoïde sain », a-t-il expliqué. « Les molécules mobiles ont généré de longs neurites à la surface de l'organoïde, mais avec des molécules peu ou pas mobiles, nous n'avons rien observé. La différence était flagrante. »
L'équipe de Stupp prévoit ensuite de créer des organoïdes encore plus perfectionnés afin d'affiner son modèle. Elle envisage également de développer un organoïde de moelle épinière humaine modélisant les lésions anciennes et chroniques, caractérisées généralement par des cicatrices plus tenaces.
Stupp a indiqué que, grâce à des travaux complémentaires, les mini-moelles épinières développées par son équipe pourraient également être utilisées en médecine personnalisée, en créant des tissus implantables à partir des propres cellules souches du patient afin d'éviter le rejet immunitaire.