Vue microscopique d’un modèle de tissu cérébral 3D où les différents types cellulaires sont colorés (neurones : turquoise ; astrocytes : jaune ; microglie : rose). Les morphologies typiques des différents types de cellules cérébrales sont clairement visibles. Crédit : Dominik Paquet – CHU LMU
Comment rendre la recherche sur la maladie d’Alzheimer plus rapide, plus efficace et plus performante ? Après des décennies de recherches intensives à travers le monde et malgré les récents progrès thérapeutiques, les scientifiques ne sont pas parvenus à enrayer totalement la progression de la maladie. « Ce qui nous manque encore, ce sont des modèles tridimensionnels capables de reproduire fidèlement les interactions complexes au sein du tissu cérébral humain atteint de la maladie d’Alzheimer », explique Dominik Paquet, professeur de neurobiologie à l’Institut de recherche sur les AVC et la démence du CHU de l’Université Ludwig Maximilian de Munich (LMU).
C’est précisément dans ce domaine que son équipe a réalisé des progrès majeurs, avec des conséquences potentiellement importantes pour le développement de nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer. Leurs résultats ont été publiés dans la revue Nature Neuroscience .
Pour le grand public, le processus par lequel des chercheurs cultivent des tissus ressemblant aux tissus humains d’origine à partir de cellules souches peut sembler presque magique. Selon Paquet, cependant, il requiert un mélange de créativité scientifique, de compétences techniques et de patience.
« Il nous a fallu neuf ans pour mettre au point notre nouveau modèle tridimensionnel de tissu cérébral humain avant qu’il ne soit pleinement fonctionnel. » Que signifie « pleinement fonctionnel » ? Pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer, l’interaction des différents types cellulaires et leurs fonctions biochimiques sont bien plus importantes que la reproduction exacte de la structure du cerveau.
La recette idéale pour une véritable interaction
Le matériau de départ de ce nouveau modèle tissulaire 3D est constitué de cellules souches humaines, capables de se différencier en divers types de cellules cérébrales : en l’occurrence, des neurones, des astrocytes et des cellules microgliales. Pour obtenir ce modèle, les cellules souches doivent être traitées avec un mélange de différentes substances « selon une recette très précise que nous avons mise au point ».
Dans une solution nutritive spéciale, explique Paquet, les cellules différenciées se connectent et adhèrent les unes aux autres. « En une semaine, elles forment de petites boules de tissu de la taille d’une demi-tête d’épingle. Ces sphéroïdes s’auto-organisent et acquièrent des fonctions clés du cerveau. »
Leurs neurones forment des prolongements et se connectent par des synapses fonctionnelles. Les astrocytes apportent des nutriments à leurs voisins. Et les cellules microgliales — les cellules immunitaires du cerveau — surveillent leur environnement et veillent à ce qu’aucune cellule morte ni substance étrangère ne s’y accumule.
« Nous avons également vérifié si tous les gènes et protéines importants pour l’étude de la maladie d’Alzheimer étaient actifs dans notre modèle tissulaire », explique le neuroscientifique. « Et c’était effectivement le cas. »
Reproductible, modifiable et pertinent pour la maladie
Un autre avantage majeur de ce système réside dans sa reproductibilité. Autrement dit, en suivant les instructions des chercheurs munichois, vous obtiendrez de manière fiable des structures tissulaires présentant la même composition et les mêmes fonctions.
« Cependant, nous pouvons aussi modifier le tissu cérébral généré de l’extérieur », explique Paquet. « Par exemple, nous pouvons déclencher les symptômes d’une maladie comme Alzheimer, tester des médicaments potentiels, etc. »
En effet, les chercheurs sont parvenus à induire la formation d’agrégats amyloïdes de type Alzheimer, puis à les dissoudre grâce à de nouveaux médicaments déjà disponibles. L’activité des cellules microgliales, qui jouent un rôle clé dans la maladie, a été clairement démontrée au cours de ce processus.
Prochaine étape : Automatisation pour un développement efficace des médicaments
« Notre système », explique Paquet, « pourrait contribuer à accélérer le développement de nouveaux médicaments. » Dans cette optique, son équipe travaille actuellement à automatiser et à industrialiser la fabrication des modèles de tissus à l’aide de robots.
Cela impliquerait de fabriquer des centaines, voire des milliers, de tissus présentant les mêmes symptômes de la maladie. Ceci est particulièrement important pour les applications à l’échelle industrielle, par exemple pour tester efficacement de nombreuses nouvelles substances sur un organisme humain afin d’évaluer leur efficacité contre la maladie d’Alzheimer.
