Les rétrons bactériens sont des « entrepreneurs cellulaires » capables de rénover votre ADN.
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Une biotechnologie de pointe réutilise deux systèmes immunitaires bactériens pour corriger de larges portions d'ADN.
Certaines maladies génétiques, comme la mucoviscidose, l'hémophilie et la maladie de Tay-Sachs, impliquent de nombreuses mutations dans le génome d'une personne, souvent avec une telle variabilité que même deux individus atteints de la même maladie peuvent présenter des combinaisons de mutations différentes. Ces complexités rendent difficile le développement de thérapies géniques largement applicables à ces maladies.
Des chercheurs de l'Université du Texas à Austin ont mis au point une méthode améliorée de modification génétique, plus précise et plus efficace que les méthodes similaires précédentes. Cette méthode permet de corriger simultanément de nombreuses mutations pathogènes dans les cellules de mammifères. Ils ont également démontré son efficacité en corrigeant des mutations responsables de la scoliose chez des embryons de poisson-zèbre.
Cette nouvelle méthode utilise des éléments génétiques bactériens appelés rétrons, qui protègent les micro-organismes des infections virales. C'est la première fois que des chercheurs corrigent une mutation pathogène chez des vertébrés grâce aux rétrons, ce qui ouvre la voie à de nouvelles thérapies géniques pour les maladies humaines.
« Beaucoup de méthodes d’édition génique existantes se limitent à une ou deux mutations, ce qui exclut de nombreuses personnes », a déclaré Jesse Buffington, doctorant à l’Université du Texas et co-auteur d’un nouvel article paru dans Nature Biotechnology.« Mon espoir, et ce qui me motive, c’est de développer une technologie d’édition génique beaucoup plus inclusive, qui prenne en compte les personnes susceptibles de présenter des mutations pathogènes plus spécifiques, et qui, grâce à l’utilisation de rétrons, permette d’étendre son impact à une population de patients beaucoup plus large. »
Buffington a codirigé la recherche, qui a été soutenue en partie par Retronix Bio et la Fondation Welch, avec Ilya Finkelstein, professeur de biosciences moléculaires à l'UT.
Comme la nouvelle méthode permet de remplacer une grande portion d'ADN défectueux par une séquence saine, le même logiciel à base de rétron peut corriger n'importe quelle combinaison de mutations au sein de cette portion d'ADN sans avoir à être spécifique à la génétique d'une personne en particulier.
« Nous voulons démocratiser la thérapie génique en créant des outils prêts à l'emploi capables de guérir un grand nombre de patients en une seule administration », a déclaré Finkelstein. « Cela devrait rendre son développement plus rentable et simplifier considérablement les démarches réglementaires, puisqu'une seule autorisation de la FDA suffit. »
D'autres chercheurs ont utilisé des rétrons pour modifier des gènes dans des cellules de mammifères, mais ces méthodes étaient très peu efficaces. La meilleure version ne permettait d'insérer du nouvel ADN dans le génome que d'environ 1,5 % des cellules ciblées. La méthode mise au point à l'Université du Texas permet d'insérer le nouvel ADN dans environ 30 % des cellules ciblées, et les chercheurs entrevoient la possibilité d'améliorer encore cette efficacité de modification.
Un autre avantage de cette nouvelle méthode est qu'elle permet d'introduire l'ARN dans les cellules sous forme de nanoparticule lipidique encapsulée. Ces nanoparticules sont conçues pour pallier les problèmes rencontrés avec les méthodes traditionnelles d'administration de gènes modifiés.
L'équipe de l'Université du Texas applique actuellement son approche au développement de thérapies géniques pour la mucoviscidose, une maladie causée par des mutations du gène CFTR qui entraînent un épaississement du mucus dans les poumons, provoquant des infections chroniques et des lésions pulmonaires progressives.
Cette organisation à but non lucratif se consacre à la recherche d'un traitement pour les 10 % de personnes atteintes de mucoviscidose qui ne répondent pas aux thérapies ciblées ciblant les mutations actuellement disponibles. Elle a entamé des travaux sur le remplacement des portions défectueuses du gène CFTR dans des cellules mimant la pathologie de la mucoviscidose, puis, à terme, dans des cellules des voies respiratoires dérivées de patients atteints de cette maladie.
« Les technologies traditionnelles d'édition génique sont plus efficaces pour les mutations uniques et leur optimisation est coûteuse. C'est pourquoi les thérapies géniques se concentrent généralement sur les mutations les plus fréquentes », explique Buffington. « Or, il existe plus d'un millier de mutations pouvant causer la mucoviscidose. Développer une thérapie génique pour seulement trois personnes n'est pas financièrement viable pour les entreprises. Grâce à notre approche basée sur les rétrons, nous pouvons supprimer une région défectueuse entière et la remplacer par une région saine, ce qui peut concerner une part beaucoup plus importante des personnes atteintes de mucoviscidose. »