La technologie des organes sur puce reproduit des décennies de vieillissement humain en seulement quatre jours.
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Plus d'un milliard de personnes dans le monde ont plus de 60 ans, et cette population devrait plus que doubler d'ici 2050. Mais à mesure que de plus en plus de personnes vivent jusqu'à 60, 70 et 80 ans, les systèmes de santé du monde entier pourraient être confrontés à de nouveaux défis pour gérer l'augmentation des maladies liées à l'âge.
Le biologiste métabolique Andreas Stahl et l'éminente chercheuse en longévité Irina Conboy affirment que le vieillissement de la population mondiale souligne la nécessité de comprendre le vieillissement comme un processus biologique, et comment il pourrait être ralenti, voire inversé. Cependant, le développement de thérapies pour la longévité est coûteux, et le manque d'outils rapides et fiables pour étudier le vieillissement humain peut compliquer l'évaluation de ces thérapies de nouvelle génération. Si les modèles animaux peuvent fournir des données importantes, l'application de ces résultats à la biologie humaine lors des essais cliniques comporte souvent de nombreuses limites.
« Aux États-Unis, plus de 130 milliards de dollars sont investis chaque année dans le développement de médicaments, mais plus de 90 % d'entre eux échouent lors des essais cliniques », explique Stahl, professeure titulaire de la chaire Ruth Okey au Département de biologie métabolique et de nutrition (MBN) et membre de l'Institut californien de biosciences quantitatives de l'UC Berkeley (QB3-Berkeley). « Les entreprises pharmaceutiques et les organismes de réglementation, comme la FDA (Food and Drug Administration), prennent de plus en plus conscience de la nécessité de repenser le processus de développement des médicaments et de le rendre plus adapté à la biologie humaine. »
Dans une étude inédite publiée dans Nature Biomedical Engineering , des scientifiques actuels et anciens de Berkeley décrivent une méthode permettant d'accélérer le vieillissement biologique des tissus adipeux et hépatiques humains grâce à un système d'organes miniaturisés sur puce. En seulement quatre jours, les chercheurs ont réussi à reproduire, avec une grande précision physiologique, près de 40 ans de vieillissement sur des tissus dérivés de cellules souches pluripotentes induites. Cette nouvelle technologie pourrait faciliter la compréhension des mécanismes du vieillissement et le criblage de thérapies pour la longévité, sans attendre des années pour obtenir des résultats.
L’étude a été codirigée par Stahl et Irina Conboy, et cosignée par Michael Conboy, époux d’Irina et chercheur au Département de bio-ingénierie et à QB3-Berkeley. Parmi les autres co-auteurs figurent les chercheurs Lin Qi, Yuchen He, Erzhen Chen et Yihan Xia (MBN), ainsi que la chercheuse postdoctorale Alexandra Sviercovich (QB3-Berkeley) et la doctorante en bio-ingénierie Xiaoyue Mei.
Lin Qi, co-auteur et chercheur postdoctoral au laboratoire Stahl, met en place une expérience avec le dispositif. Crédit photo : Mathew Burciaga, UC Berkeley
Le vieillissement dénoué
L'idée reçue du vieillissement est que les cellules de notre corps subissent des dysfonctionnements au fil des années. Chez l'humain, cela peut se manifester par divers symptômes, allant des rides et des cheveux gris à des changements de force physique, de mémoire ou de métabolisme. Mais Irina Conboy, professeure de bio-ingénierie de 2004 à 2025 et ancienne collaboratrice du projet QB3-Berkeley, a consacré la majeure partie de sa carrière à l'UC Berkeley à remettre en question cette conception.
Dans une étude publiée en 2005 dans la revue Nature , les Conboy ont été les premiers à utiliser la parabiose – une technique consistant à connecter chirurgicalement deux organismes vivants – pour étudier le vieillissement des cellules souches et le rajeunissement systémique chez la souris. Michael Conboy, qui dirige toujours le laboratoire Conboy à Berkeley, a souligné que les systèmes nerveux et vasculaire sont les deux seuls systèmes connectés à tous les organes du corps.
« Mais on ne peut pas transplanter le système nerveux ou vasculaire d'une jeune souris à une souris âgée, alors le sang était la solution la plus simple », a-t-il expliqué. Les chercheurs ont observé que la mise en contact d'une souris âgée avec une souris plus jeune entraînait des signes de rajeunissement chez la souris âgée, tandis que les souris plus jeunes vieillissaient plus vite lorsqu'elles étaient exposées à du sang de souris âgées.
Le dispositif comporte des chambres séparées contenant soit des cellules adipeuses, soit des cellules hépatiques. De petits piliers verticaux permettent l'interconnexion des dispositifs via un système de tubulures à l'échelle du microlitre, qui tente de reproduire les connexions présentes dans le corps humain. Crédit : Photo de l'UC Berkeley par Mathew Burciaga
Les chercheurs ont démontré que le vieillissement chez les mammifères est largement régulé par des protéines systémiques circulant dans le sang, dont le taux augmente avec l'âge. Ces protéines sont essentielles à notre santé chez les jeunes, mais deviennent contre-productives à des taux élevés chez les personnes âgées. Cependant, la parabiose n'étant pas une méthode cliniquement applicable, Irina Conboy a indiqué qu'il est difficile de transposer ces résultats de la souris à l'homme.
Des études ultérieures à fort impact sur le vieillissement et le rajeunissement systémiques, menées par les Conboy, ont démontré que la dilution du plasma sanguin de souris âgées avec un mélange de solution saline et d'albumine (plutôt qu'avec du sang ou du plasma pur) avait des effets rajeunissants sur le cerveau, le foie et les muscles. Ils ont observé un résultat similaire lors de tests chez l'humain : la dilution du plasma réduisait l'inflammaging – phénomène par lequel, avec l'âge, le système immunitaire favorise l'inflammation de divers tissus au détriment d'une défense efficace contre les agents pathogènes – et rajeunissait les cellules et les protéines circulantes. Leur collaboration avec Stahl étend ces résultats au tissu adipeux et au foie humains.
« Notre collaboration avec l'équipe d'Andreas a renforcé notre compréhension du fait que le vieillissement n'est pas simplement le passage du temps », a déclaré Irina Conboy, cofondatrice de Generation Lab en 2023 et directrice scientifique depuis 2025. « Nous sommes des systèmes régénérateurs. Nous sommes capables de réparer. »
Le sérum humain induit le vieillissement dans le tissu adipeux blanc et le système phagocytaire mononucléaire du foie. Crédit : Nature Biomedical Engineering (2026). DOI : 10.1038/s41551-026-01618-6
Un modèle humain, miniaturisé
Les systèmes « organes sur puce » sont des dispositifs miniatures remplis de cellules qui reproduisent l'architecture, la circulation des fluides et les forces mécaniques des organes humains vivants. L'idée existe depuis des décennies, mais son application à l'obésité, au diabète et à la stéatose hépatique n'a été initiée que récemment par le laboratoire de Stahl . Lors d'une séance de brainstorming avec ses collègues de QB3-Berkeley il y a quelques années, Irina Conboy s'est demandée s'il était possible d'utiliser du sérum sanguin humain – prélevé sur de vraies personnes – pour simuler le vieillissement de tissus humains sur une puce. « Si vous m'aviez posé la question le lendemain de son intervention, j'aurais répondu : "Impossible" », se souvient Stahl. « Mais l'idée était tellement tentante. »
Fabriqué au Centre de nanotechnologie biomoléculaire QB3-Berkeley, situé dans le bâtiment Stanley Hall, l'organe sur puce mis au point par le laboratoire Stahl imite le lien entre le tissu adipeux et le foie chez l'humain. Cette interaction a des implications majeures pour la santé métabolique, car le tissu adipeux – en particulier la graisse viscérale qui entoure les organes – libère des hormones et des métabolites qui atteignent directement le foie par la circulation sanguine. Ces signaux évoluent avec l'âge et contribuent à l'apparition de pathologies telles que la stéatose hépatique non alcoolique, la résistance à l'insuline et le diabète de type 2.
Dans les puces de Stahl, les cellules adipeuses et hépatiques dérivées de cellules souches pluripotentes induites humaines sont logées dans des chambres distinctes mais interconnectées, permettant aux chercheurs de recréer la communication entre organes. De minuscules canaux permettent à un fluide riche en nutriments de circuler entre les deux tissus, simulant ainsi le transport des molécules par le sang entre les organes. Ce système nécessite des quantités de fluide remarquablement faibles – une fraction de celles requises par les méthodes de culture cellulaire traditionnelles – rendant possible la réalisation d'expériences avec des quantités limitées de sérum sanguin humain.
« Les composants sont minuscules, donc le débit est d'environ un millilitre par jour », explique Stahl. « Une culture tissulaire standard nécessite environ 10 à 15 millilitres, et ce volume est statique ; il faut le renouveler constamment. Chaque appareil peut fournir entre 10 et 100 mesures différentes avec une consommation minimale. »
Tests de vieillissement sur puce
Pour vérifier si le système pouvait reproduire fidèlement le vieillissement humain, les chercheurs ont fait circuler du sérum sanguin de donneurs âgés de 62 ans et plus dans des canaux contenant des cellules de tissus adipeux et hépatiques nouvellement créées. À titre de comparaison, ils ont exposé un groupe témoin de cellules tissulaires à du sérum provenant de jeunes donneurs âgés de 21 à 34 ans. Les résultats ont été frappants.
Les cellules exposées au sérum de donneurs âgés présentaient une inflammation chronique, une altération de la régulation de la glycémie et des perturbations du métabolisme des lipides. Nombre de ces modifications surviennent chez l'humain sur plusieurs décennies, mais en laboratoire, les chercheurs ont réussi à les induire en seulement quatre jours. Les cellules présentaient également une sénescence – arrêt de la division cellulaire et début de la sécrétion de molécules inflammatoires – ainsi que d'autres signes caractéristiques du vieillissement.
« Mon postdoctorant m'a montré cette puce, et c'était visible à l'œil nu », se souvient Stahl, évoquant les résultats d'un test qui fait virer les cellules sénescentes au bleu. « Personne ne s'attendait à ce qu'en quatre jours, on puisse rendre des tissus dérivés de cellules souches fraîchement différenciées aussi vieux. »
Ce qui a également surpris, c'est la rapidité avec laquelle les lésions oxydatives de l'ADN s'accumulent. « On suppose généralement que l'accumulation des lésions prend du temps, qu'il s'agit d'un processus aléatoire », explique Irina Conboy. « Or, cette étude nous apprend que les lésions de l'ADN surviennent constamment et que les cellules les réparent, sauf lorsqu'elles sont exposées à du sérum sanguin ancien. Ce dernier semble réduire la capacité de réparation. »
Pour valider leurs résultats, les chercheurs ont développé un modèle d'apprentissage automatique entraîné sur des données d'expression génique issues d'une base de données contenant des centaines d'échantillons de tissus humains accessibles au public. Ce modèle a permis de déterminer l'âge d'un échantillon avec une précision de 90 à 97 % , selon le type de tissu et le sexe biologique.
Les tissus dérivés de cellules souches exposés à du sérum jeune se sont regroupés avec des échantillons provenant de personnes trentenaires, tandis que ceux exposés à du sérum âgé présentaient des profils similaires à ceux de personnes quinquagénaires. Une analyse plus poussée a révélé que les dix principales catégories de gènes altérés par le vieillissement étaient identiques dans les tissus adipeux humains et dérivés de cellules souches utilisés dans le système d'organe sur puce.
L'étude a également révélé que le vieillissement sur la puce diffère selon les types de tissus. Lorsque du tissu adipeux vieillissant a été connecté à du tissu hépatique jeune et sain, les cellules hépatiques ont commencé à présenter des signes de vieillissement. « Ces puces ont été conçues avec une connexion microfluidique entre différentes chambres, similaire à la façon dont nos organes sont connectés par la circulation sanguine », explique Irina Conboy. « Ainsi, le vieillissement d'un organe se répercute sur celui des autres. C'est pourquoi, généralement, les signes de vieillissement sont présents dans tout le corps. »
Des tests sur puce ont également révélé des différences dans les profils de vieillissement selon le sexe. Malgré l'utilisation de tissus dérivés de cellules souches génétiquement identiques, les tissus adipeux traités avec du sérum masculin ont présenté des réponses inflammatoires plus fortes et des marqueurs de vieillissement plus marqués. Stahl a noté que ces résultats concordent avec l'observation bien documentée selon laquelle les hommes ont tendance à vieillir plus vite et à avoir une espérance de vie plus courte. Le sérum féminin, quant à lui, a produit des résultats plus variables et une précision prédictive moindre dans le modèle d'apprentissage automatique – une constatation que les chercheurs ont attribuée à la complexité du profil hormonal du vieillissement féminin, notamment à l'influence de la ménopause.
Une plateforme de découverte
Si des chercheurs ont déjà utilisé des systèmes d'organes sur puce pour cribler des candidats médicaments destinés au traitement des maladies génétiques humaines, cette étude marque la première fois que des scientifiques utilisent une puce pour évaluer la capacité de thérapies médicamenteuses spécifiques à ralentir le vieillissement des tissus humains. Plusieurs interventions anti-âge prometteuses ont été testées, notamment : une classe de médicaments appelés sénolytiques, qui éliminent les cellules sénescentes de l'organisme ; la rapamycine, qui a fait l'objet de plusieurs études sur la longévité ; l'hormone oxytocine ; et un inhibiteur de la voie de signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β). Les chercheurs ont également testé les effets de la dilution de sérum sanguin âgé avec du sérum jeune.
L'équipe de Berkeley a constaté que les tissus exposés à l'ocytocine présentaient une inflammation réduite, un ralentissement de la sénescence et une meilleure sensibilité à l'insuline. Cette hormone a également rétabli un métabolisme sain des graisses et des glucides de manière plus complète que tout autre traitement testé. Selon Stahl, ces résultats concordent avec des études antérieures montrant que l'ocytocine peut favoriser la redistribution des graisses et réduire l'inflammation chez la souris.
La rapamycine, en revanche, n'a montré quasiment aucun effet rajeunissant – une découverte qui, selon Irina Conboy, a des implications concrètes. « Certaines personnes prennent de la rapamycine volontairement ; c'est de loin le traitement anti-âge le plus répandu », a-t-elle déclaré. Stahl a ajouté que des essais non contrôlés de la rapamycine chez l'humain, dont certains s'étalent sur une décennie ou plus, ont désormais rapporté des résultats similaires. « Nous aurions pu affirmer en quatre jours, sur la base de ces résultats, que ce traitement ne fonctionnerait pas », a-t-il déclaré.
Les améliorations les plus significatives ont été obtenues en exposant des tissus adipeux et hépatiques âgés à du sérum provenant de jeunes donneurs, une approche initialement développée chez des souris génétiquement identiques, mais dont la transposition à l'homme reste très limitée. « Même dans ce cas, une trace de l'exposition au sérum ancien persiste », a ajouté Stahl, suggérant que certains dommages causés par l'exposition à des milieux liés à l'âge pourraient être difficiles à réparer entièrement. La dilution du sérum ancien a également eu un effet bénéfique, en accord avec les résultats des échanges plasmatiques thérapeutiques.
Outre le fait de proposer cet organe sur puce comme plateforme potentielle d'expérimentation, la recherche a identifié 11 nouveaux biomarqueurs – des indicateurs biologiques jusqu'alors non associés au vieillissement – qui pourraient servir de cibles pour le développement de futurs médicaments. Elle a également démontré, pour la première fois, que les scientifiques pouvaient manipuler sélectivement l'expression génique au sein de l'organe sur puce. Cette avancée pourrait permettre aux scientifiques d'inhiber ou d'activer des gènes spécifiques et d'observer leurs effets sur le vieillissement et le rajeunissement en temps réel.
L'équipe de recherche a déposé un brevet pour cette technologie et des efforts sont en cours pour commercialiser le système. Irina Conboy, au sein de Generation Lab, travaille à transposer plus de 20 ans de recherche en applications cliniques. L'entreprise a développé des produits permettant de déterminer l'âge biologique d'une personne grâce à un panel de 460 biomarqueurs répartis dans 19 systèmes corporels et poursuit le développement de nouvelles thérapies pour la longévité ; les premiers essais cliniques devraient débuter en 2026.