Illustration du plan de la plate-forme de prévention des pandémies de la DARPA, pour cultiver le virus, fabriquer des anticorps, faire évoluer les anticorps, fabriquer de l’acide nucléique et fournir de l’acide nucléique.
Lorsque la DARPA a lancé son programme de plate-forme de préparation à la pandémie (P3 : Pandemic Preparedness Platform) il y a deux ans, la pandémie était théorique. Il semblait prudent de développer une réponse rapide aux maladies infectieuses émergentes. Les chercheurs travaillant dans le cadre du programme ont cherché des moyens de conférer une protection instantanée (mais à court terme) contre un virus ou une bactérie dangereux.
Aujourd’hui, alors que le nouveau coronavirus provoque un nombre de cas de COVID-19 qui monte en flèche dans le monde entier, les chercheurs s’empressent d’appliquer leurs techniques expérimentales à une véritable pandémie se déroulant en temps réel. « Pour l’instant, ils n’ont qu’un seul tir au but », explique Amy Jenkins, responsable du programme de la DARPA. « Nous espérons vraiment que ça va marcher ».
Le plan du programme P3 était de commencer avec un nouvel agent pathogène et de « développer une technologie permettant de mettre en place des contre-mesures médicales en moins de 60 jours – ce qui était fou, inédit », assure Amy Jenkins. Les équipes ont prouvé qu’elles pouvaient respecter ce calendrier ambitieux lors d’essais précédents avec les virus de la grippe et Zika. Maintenant, on leur demande de réaliser le même exploit avec le nouveau coronavirus, qui porte plus officiellement le nom de SARS-CoV-2 et cause la maladie connue sous le nom de COVID-19.
James Crowe, directeur du Centre de vaccination de l’Université Vanderbilt, dirige l’une des quatre équipes P3. Au cours d’un voyage en Italie, ils sont tombés malades et se remettent progressivement. « Nous sommes tous les deux tombés assez malades », précise James Crowe, « nous sommes presque sûrs d’avoir déjà eu le coronavirus ». Pour sa femme, dit-il, c’était la pire maladie qu’elle ait connue en trois décennies. Ils essaient de faire des tests pour le virus.
Ironiquement, il est fort probable que James Crowe héberge la matière première dont son équipe et d’autres ont besoin pour faire leur travail. L’approche de la DAPRA préconise l’utilisation d’anticorps, ces protéines que notre corps utilise naturellement pour combattre les maladies infectieuses, et qui restent dans notre corps après une infection.
Dans le programme P3, le délai de 60 jours commence lorsque l’on prélève un échantillon de sang sur une personne qui s’est complètement remise de la maladie en question. Ensuite, les chercheurs examinent cet échantillon pour trouver tous les anticorps protecteurs que le corps de la personne a fabriqués pour combattre le virus ou la bactérie. Ils utilisent la modélisation et la bioinformatique pour choisir l’anticorps qui semble le plus efficace pour neutraliser l’agent pathogène, puis déterminent la séquence génétique qui code pour la création de cet anticorps particulier. Ce fragment de code génétique peut ensuite être fabriqué rapidement et à grande échelle, puis injecté aux personnes.
Selon Amy Jenkins, cette approche est beaucoup plus rapide que la fabrication des anticorps eux-mêmes. Une fois que les fragments de code génétique sont injectés, « votre corps devient le bioréacteur » qui crée les anticorps, dit-elle. L’objectif du programme P3 est de faire circuler des niveaux de protection des anticorps dans un délai de 6 à 24 heures.
La DARPA appelle cela une technologie « coupe-feu », car elle peut fournir une immunité immédiate au personnel médical, aux premiers intervenants et aux autres personnes vulnérables. Cependant, elle ne créerait pas la protection permanente qu’offrent les vaccins. (Les vaccins fonctionnent en présentant à l’organisme une forme sûre de l’agent pathogène, ce qui donne à l’organisme une possibilité à faible enjeu d’apprendre à réagir, ce dont il se souvient lors de futures expositions).
Robert Carnahan, qui travaille avec James Crowe au centre de vaccination Vanderbilt, explique que leur méthode n’offre qu’une protection temporaire car les bribes de code génétique sont des ARN messagers, des molécules qui portent les instructions pour la production de protéines. Lorsque l’ARNm spécialement conçu par l’équipe est injecté dans l’organisme, il est absorbé par les cellules (probablement celles du foie) qui produisent les anticorps nécessaires. Mais cet ARN finit par se dégrader, tout comme les anticorps qui circulent dans le sang.
« Nous n’avons pas appris à l’organisme comment fabriquer les anticorps », explique Robert Carnahan, ce qui fait que la protection n’est pas permanente. Pour le dire en termes d’aphorisme populaire : « Nous n’avons pas appris au corps à pêcher, nous lui avons juste donné un poisson. »
Selon ce dernier, l’équipe s’efforce depuis des semaines de mettre au point les outils qui lui permettront de détecter les anticorps protecteurs ; comme on sait très peu de choses sur ce nouveau coronavirus, « la boîte à outils est construite à la volée ». Ils attendaient également un échantillon de sang d’un patient américain complètement rétabli. Ils ont maintenant leur premier échantillon et espèrent en obtenir d’autres dans les semaines à venir, le vrai travail commence donc. « Nous poursuivons avec acharnement la recherche d’anticorps neutralisants », dit-il. « En ce moment, nous sommes activement à la recherche. »
Selon Amy Jenkins, tous les groupes P3 (les autres sont le laboratoire de Greg Semposki à l’université Duke, une petite entreprise de Vancouver baptisée AbCellera et la grande société pharmaceutique AstraZeneca) ont fait de grands progrès dans les technologies qui permettent d’identifier rapidement les anticorps prometteurs. Lors de leurs premiers essais, la partie la plus longue du processus consistait à fabriquer l’ARNm et à préparer les études de sécurité chez les animaux. Si l’ARNm est destiné à l’usage humain, les processus de fabrication et d’essai seront beaucoup plus lents, car il y aura beaucoup plus d’obstacles réglementaires à franchir.
L’équipe de Crowe et Carnahan a mené un autre projet jusqu’aux essais sur l’homme ; l’année dernière, le laboratoire a travaillé avec la société de biotechnologie Moderna pour fabriquer de l’ARNm qui codait pour les anticorps protégeant contre le virus du Chikungunya. « Nous avons montré que c’est possible », lance James Crowe.
Moderna était impliquée dans un programme connexe de la DARPA, connu sous le nom d’ADEPT, qui a depuis pris fin. Les travaux de la société sur les thérapies à base d’ARNm l’ont conduite dans une autre direction intéressante – la semaine dernière, la société a fait la une en annonçant qu’elle testait un vaccin à base d’ARNm pour le coronavirus. Ce vaccin fonctionne en délivrant un ARNm qui ordonne à l’organisme de fabriquer la protéine « pique » présente à la surface du coronavirus, provoquant ainsi une réponse immunitaire dont l’organisme se souviendra s’il rencontre le virus entier.
Bien que l’équipe de Crowe ne cherche pas à mettre au point un vaccin, elle couvre ses risques en envisageant à la fois la fabrication d’ARNm pour coder les anticorps protecteurs et la fabrication des anticorps eux-mêmes. Pour James Crowe, ce dernier processus est généralement plus lent (peut-être 18 à 24 mois), mais il discute avec des entreprises qui travaillent sur les moyens de l’accélérer. L’injection directe d’anticorps est un type d’immunothérapie standard.
La convalescence de James Crowe en Italie n’est pas particulièrement relaxante. Il travaille de longues journées, essayant de faciliter l’envoi d’échantillons à son laboratoire depuis l’Asie, l’Europe et les États-Unis, et il discute avec des sociétés pharmaceutiques qui pourraient fabriquer tout ce que son laboratoire peut lui proposer. « Nous devons trouver un accord de coopération pour quelque chose que nous n’avons pas encore fait », dit-il, « mais je pense que cette semaine, nous aurons des accords en place ».
Les accords de fabrication ne sont cependant pas la fin de l’histoire. Même si tout se passe parfaitement pour l’équipe de Crowe et qu’ils ont un anticorps puissant ou un ARNm prêt à être fabriqué avant la fin du mois d’avril, ils devront obtenir l’approbation de la Food and Drug Administration américaine. L’approbation d’une thérapie pour l’homme nécessite généralement des années d’études sur la toxicité, la stabilité et l’efficacité. Selon James Crowe, un raccourci possible est le programme d’utilisation compassionnelle de la FDA, qui permet aux gens d’utiliser des médicaments non approuvés dans certaines situations mettant leur vie en danger.
Gregory Poland, directeur du groupe de recherche sur les vaccins de la clinique Mayo, affirme que les prophylactiques et les vaccins à base d’ARNm sont une idée importante et intéressante. Mais il note que tout discours sur ces possibilités doit être considéré comme « des déclarations très prospectives ». Il a vu trop de candidats prometteurs échouer après des années d’essais cliniques pour s’enthousiasmer pour une nouvelle idée brillante, dit-il.
Gregory Poland affirme également que le raccourci de l’usage compassionnel ne serait probablement pertinent que « si nous sommes confrontés à une situation où quelque chose comme Wuhan se produit dans une grande ville des États-Unis, et que nous avons des raisons de croire qu’une nouvelle thérapie serait efficace et sûre. Alors c’est une possibilité, mais nous n’en sommes pas encore là », dit-il. « Nous chercherions un bénéfice inconnu et accepterions un risque inconnu. »
Pourtant, les obstacles réglementaires qui se dressent devant nous n’ont pas empêché les chercheurs du P3 de s’élancer. AbCellera, la société de biotechnologie basée à Vancouver, explique que ses chercheurs ont passé le mois dernier à étudier les anticorps contre le virus du SRAS apparu en 2002, et qu’ils commencent maintenant à étudier directement le coronavirus. « Notre principal effort de découverte à partir d’un donneur COVID-19 en convalescence est sur le point d’être lancé, et nous allons y libérer toutes nos capacités de découverte », écrit un représentant dans un courriel.
Au laboratoire de James Crowe, Robert Carnahan note que l’épidémie actuelle est la première à bénéficier des nouvelles technologies qui permettent une réponse rapide. Robert Carnahan rappelle les travaux antérieurs du laboratoire sur le virus Zika : « En 78 jours, nous sommes passés d’un échantillon à un anticorps validé et hautement protecteur. Serons-nous capables d’atteindre 78 jours avec le coronavirus ? Je ne sais pas, mais c’est ce que nous cherchons à atteindre », dit-il. « C’est possible en quelques semaines et quelques mois, pas en quelques années. »
