Les chercheurs se rapprochent d’une solution de thérapie génique pour la perte d’audition

La perte d’audition touche environ 48 millions d’Américains et 430 millions de personnes dans le monde, et ces chiffres devraient augmenter avec le vieillissement de la population.

Plus de 90 % des personnes touchées souffrent d’une perte auditive neurosensorielle, causée par des lésions de l’oreille interne et la destruction des cellules ciliées chargées de transmettre les sons au cerveau.

Les cellules ciliées ne peuvent pas être régénérées chez les mammifères, y compris chez l’homme, car contrairement aux autres cellules du corps, les cellules ciliées restantes dans l’oreille interne ne peuvent pas se diviser et les autres cellules de l’oreille interne ne peuvent pas se convertir en nouvelles cellules ciliées. Des espèces comme les poissons, les oiseaux et les reptiles possèdent toutefois cette capacité.

C’est pourquoi la médecine n’a pas réussi à mettre au point des traitements efficaces contre la perte d’audition chez l’homme, et la perte de cellules ciliées, qui peut être causée par le vieillissement, l’exposition au bruit et d’autres facteurs, rend la perte d’audition permanente.

Aujourd’hui, les scientifiques de la Harvard Medical School du Mass Eye and Ear espèrent avoir mis au point une solution pour remédier à ce problème de longue date.

Une équipe de recherche dirigée par Zheng-Yi Chen, professeur agrégé d’oto-rhino-laryngologie à la HMS (Harvard Medical School) et chercheur associé dans les laboratoires Eaton-Peabody de Mass Eye and Ear, a rapporté avoir créé un cocktail de molécules différentes qui a réussi à régénérer les cellules ciliées d’un modèle de souris en reprogrammant une série de voies génétiques au sein de l’oreille interne.

Les chercheurs espèrent que leurs nouvelles découvertes, publiées le 17 avril dans PNAS, pourraient un jour ouvrir la voie à des essais cliniques pour une thérapie génique pouvant être administrée aux personnes souffrant de perte auditive.

« Ces résultats sont extrêmement intéressants car, tout au long de l’histoire du domaine de la perte auditive, la capacité de régénérer les cellules ciliées dans l’oreille interne a été le Saint-Graal », a déclaré Zheng-Yi Chen. « Nous disposons maintenant d’un cocktail semblable à un médicament qui montre la faisabilité d’une approche que nous pouvons explorer pour de futures applications cliniques.

Une nouvelle approche pour traiter la perte auditive

Auparavant, l’équipe de recherche de Zheng-Yi Chen a étudié le poisson zèbre et les poulets pour découvrir quelles voies étaient responsables de l’induction de la division cellulaire nécessaire à la régénération de nouvelles cellules ciliées. Ils ont découvert que deux voies de signalisation moléculaire étaient cruciales pour ce processus.

Dans une étude publiée en 2019, l’équipe a montré pour la première fois que lorsque ces voies étaient activées chez des souris transgéniques adultes, les cellules restantes de l’oreille interne pouvaient se diviser et développer les caractéristiques des cellules ciliées.

Les nouvelles cellules contenaient des canaux de transduction qui relaient les signaux sonores et la capacité de former des connexions avec les neurones auditifs – des processus essentiels à l’audition.

Bien qu’il s’agisse d’une découverte passionnante à l’époque, cette approche n’était pas directement transposable à l’homme, selon Zheng-Yi Chen. Contrairement aux souris transgéniques, les voies Myc et Notch ne peuvent pas être activées chez l’homme comme un interrupteur.

Une thérapie médicamenteuse, explique-t-il, devrait être introduite dans l’oreille interne pour activer les voies Myc et Notch.

Des études antérieures ont montré qu’un composé chimique appelé acide valproïque peut activer Notch, mais il n’existe aucune molécule capable d’activer efficacement Myc. Cela a conduit les chercheurs à rechercher des molécules médicamenteuses capables de modifier les voies en aval qui s’activent et se désactivent lorsque Myc est activée.

Grâce au séquençage de l’ARN d’une seule cellule, ils ont découvert que l’activation de Myc et de Notch entraînait un effet en aval dans lequel deux autres voies, Wnt et AMPc, étaient activées. Fait important, ils ont trouvé des composés chimiques capables d’activer directement Wnt et l’AMPc.

Ils ont ensuite utilisé de petites molécules biologiques appelées petits ARN interférents (siRNA) pour supprimer les gènes en aval qui suppriment l’activation de la voie Myc.

« Pensez à un frein lorsque vous conduisez une voiture », explique Zheng-Yi Chen. « Si le frein est toujours enclenché, vous ne pouvez pas conduire. Nous avons trouvé un siRNA capable de supprimer le frein dans cette voie génétique ».

Les chercheurs ont ensuite combiné les composés chimiques et les molécules d’ARNsi en un cocktail semblable à un médicament. Ils l’ont administré dans l’oreille interne d’une souris adulte normale dont les cellules ciliées étaient endommagées – une distinction importante, car les souris de type sauvage, non transgéniques, seraient plus facilement transposables à l’homme.

Ils ont ensuite introduit le gène Atoh1 par une approche de thérapie génique utilisant un adénovirus inoffensif dans l’oreille interne traitée par le cocktail.

Fait remarquable, ils ont constaté que ce cocktail médicamenteux combiné à l’adénovirus activait Myc et Notch, ce qui a conduit à la régénération de nouvelles cellules ciliées. Ils ont vérifié que les cellules ciliées étaient fonctionnelles grâce à l’imagerie avancée et à d’autres techniques.

Régénération des cellules ciliées par thérapie génique

Des études comme celle de Chen montrent que la thérapie génique est prometteuse pour le traitement de maladies incurables comme la perte d’audition. L’année dernière, ce projet de recherche a été sélectionné parmi des centaines d’autres comme l’une des douze technologies de thérapie génique et cellulaire les plus susceptibles d’avoir un impact significatif sur les soins de santé au cours des prochaines années, lors du Forum mondial d’innovation médicale du Mass General Brigham.

Le Mass General Brigham a récemment lancé son Institut de thérapie génique et cellulaire pour aider à traduire les découvertes scientifiques faites par des chercheurs comme Chen en premiers essais cliniques sur l’homme et, en fin de compte, en traitements qui changent la vie des patients.

Les chercheurs mènent actuellement des études et affinent cette approche thérapeutique sur des modèles animaux de plus grande taille, ce qui est nécessaire avant de demander le lancement d’essais cliniques.

Ils notent que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour étudier les limites et les défis liés à l’administration d’un traitement dans l’oreille interne.

Les scientifiques examinent différentes méthodes chirurgicales et de thérapie génique, y compris une approche précédemment mise au point à Mass Eye and Ear, dans laquelle un vecteur viral différent appelé virus adéno-associé (AAV) a permis d’administrer avec précision et en toute sécurité une thérapie génique à l’oreille interne par le biais d’une nouvelle intervention chirurgicale.

Des approches chirurgicales AAV similaires sont actuellement utilisées à Mass Eye and Ear dans le cadre de thérapies médicamenteuses approuvées et expérimentales pour des patients atteints de troubles rétiniens héréditaires pouvant conduire à la cécité.

« Mes collègues et moi-même sommes fréquemment contactés par des personnes souffrant de perte auditive qui cherchent désespérément des traitements efficaces », a déclaré Zheng-Yi Chen. « Si nous parvenons à combiner une procédure chirurgicale avec une méthode raffinée d’administration de la thérapie génique, nous espérons pouvoir atteindre notre objectif principal, qui est d’introduire un nouveau traitement dans la clinique.

https://hms.harvard.edu/news/scientists-regenerate-hair-cells-enable-hearing