Des scientifiques inversent la maladie d'Alzheimer chez la souris grâce à des nanoparticules

Une équipe internationale codirigée par l'Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC) et l'Hôpital de Chine Occidentale de l'Université du Sichuan (WCHSU) a réussi à inverser la maladie d'Alzheimer chez la souris après seulement trois injections de nanoparticules.

Cette approche innovante du traitement de la maladie se concentre sur la restauration du fonctionnement normal du système vasculaire, plutôt que sur l'action sur les neurones ou d'autres cellules cérébrales, comme c'était habituellement le cas jusqu'à présent. Cette découverte, publiée dans la revue Signal Transduction and Targeted Therapy, constitue une avancée prometteuse vers un traitement efficace de la maladie d'Alzheimer.

Giuseppe Battaglia (à gauche) et Lorena Ruiz Pérez (à droite).

Une équipe de recherche codirigée par l'Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC) et l'Hôpital de Chine Occidentale de l'Université du Sichuan (WCHSU), en collaboration avec des partenaires britanniques, a démontré une stratégie nanotechnologique permettant d'inverser la maladie d'Alzheimer chez la souris.

Contrairement à la nanomédecine traditionnelle, qui utilise des nanoparticules comme vecteurs de molécules thérapeutiques, cette approche utilise des nanoparticules bioactives : des « médicaments supramoléculaires ». Au lieu de cibler directement les neurones, la thérapie restaure le bon fonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BHE) , le gardien vasculaire qui régule l'environnement cérébral. En réparant cette interface essentielle, les chercheurs ont réussi à inverser la maladie d'Alzheimer dans des modèles animaux.

Seulement 1 heure après l'injection, nous avons observé une réduction de 50 à 60 % de la quantité d'Aβ dans le cerveau . Jun Yang Chen

Le cerveau est l'organe le plus coûteux du corps, consommant 20 % de l'énergie chez l'adulte et jusqu'à 60 % chez l'enfant. Cette énergie est acheminée par un important apport sanguin, assuré par un système vasculaire unique et dense où chaque neurone est alimenté par un capillaire. Notre cerveau contient environ un milliard de capillaires, ce qui souligne le rôle vital de la vascularisation cérébrale dans le maintien de la santé et la lutte contre les maladies. Ces résultats soulignent le rôle crucial de la santé vasculaire, notamment dans des maladies comme la démence et la maladie d'Alzheimer, où un système vasculaire affaibli est étroitement lié.

La BHE est une barrière cellulaire et physiologique qui sépare le cerveau de la circulation sanguine afin de le protéger des dangers externes tels que les agents pathogènes ou les toxines. L'équipe a démontré que le ciblage d'un mécanisme spécifique permet aux protéines-déchets indésirables produites dans le cerveau de traverser cette barrière et d'être éliminées dans la circulation sanguine. Dans la maladie d'Alzheimer, la principale protéine-déchet est la bêta-amyloïde (Aβ), dont l'accumulation altère le fonctionnement normal des neurones.

Les chercheurs ont utilisé des modèles murins génétiquement programmés pour produire de plus grandes quantités de protéine Aβ et développer un déclin cognitif significatif mimant la maladie d'Alzheimer. Ils ont administré seulement trois doses de médicaments supramoléculaires et ont ensuite suivi régulièrement l'évolution de la maladie. « Une heure seulement après l'injection , nous avons observé une réduction de 50 à 60 % de la quantité d'Aβ dans le cerveau », explique Junyang Chen, premier co-auteur de l'étude, chercheur à l'hôpital West China de l'université du Sichuan et doctorant à l'University College London (UCL).

L'effet à long terme provient de la restauration de la vascularisation cérébrale. Ce qui est remarquable, c'est que nos nanoparticules agissent comme un médicament et semblent activer un mécanisme de rétroaction qui rétablit cette voie de clairance à des niveaux normaux. Giuseppe Battaglia

Les données les plus marquantes ont été les effets thérapeutiques. Les chercheurs ont mené diverses expériences pour analyser le comportement des animaux et mesurer leur déclin de la mémoire sur plusieurs mois, couvrant tous les stades de la maladie. Dans l'une de ces expériences, ils ont traité une souris de 12 mois (équivalent à un humain de 60 ans) avec les nanoparticules et ont analysé son comportement après 6 mois. Le résultat était impressionnant : l'animal, âgé de 18 mois (équivalent à un humain de 90 ans), avait retrouvé le comportement d'une souris saine.

L'effet à long terme provient de la restauration de la vascularisation cérébrale. Nous pensons que cela fonctionne en cascade : lorsque des espèces toxiques comme la bêta-amyloïde (Aβ) s'accumulent, la maladie progresse. Mais une fois que la vascularisation retrouve son fonctionnement normal, elle commence à éliminer l'Aβ et d'autres molécules nocives, permettant ainsi à l'ensemble du système de retrouver son équilibre. Ce qui est remarquable, c'est que nos nanoparticules agissent comme un médicament et semblent activer un mécanisme de rétroaction qui rétablit cette voie d'élimination à des niveaux normaux.

Giuseppe Battaglia, professeur de recherche ICREA à l'IBEC, chercheur principal du groupe de bionique moléculaire et responsable de l'étude.

Images de cerveaux de souris prises au microscope à fluorescence à feuille de lumière 12 h après traitement (à gauche) ou non (à droite) par des nanoparticules. Les cerveaux ont été analysés pour observer l'accumulation de plaques d'Aβ. Rouge : plaques d'Aβ. Vert : vaisseaux de la barrière hémato-encéphalique.

Élimination de l'amyloïde- β du cerveau

Dans la maladie d'Alzheimer, l'un des principaux problèmes est que le système cérébral d'élimination naturelle des espèces toxiques comme la bêta-amyloïde cesse de fonctionner correctement. Normalement, la protéine LRP1 agit comme un gardien moléculaire : elle reconnaît l'Aβ, s'y lie par l'intermédiaire de ligands et la transporte à travers la barrière hémato-encéphalique vers la circulation sanguine, où elle peut être éliminée. Mais ce système est fragile. Si LRP1 se lie trop étroitement à l'Aβ, le transport se bloque et la protéine elle-même se dégrade à l'intérieur des cellules de la barrière cérébrale, ce qui réduit le nombre de « transporteurs » de LRP1 disponibles. En revanche, si elle se lie trop peu, le signal est trop faible pour déclencher le transport. Dans les deux cas, le résultat est le même : l'Aβ s'accumule dans le cerveau.

Les médicaments supramoléculaires développés dans le cadre de ces travaux agissent comme un interrupteur qui réinitialise le système. En imitant les ligands de LRP1, ils peuvent se lier à l'Aβ, traverser la barrière hémato-encéphalique et initier le processus d'élimination des espèces toxiques du cerveau. Ce faisant, ils contribuent à restaurer le rôle naturel du système vasculaire comme voie d'élimination des déchets et à rétablir son bon fonctionnement.

Xiaohe Tian (à gauche) et Giuseppe Battaglia (à droite).

Des nanoparticules pour traiter la maladie d'Alzheimer

Dans cette étude, les chercheurs présentent des nanoparticules agissant comme des médicaments supramoléculaires , des agents thérapeutiques à part entière plutôt que des vecteurs de médicaments. Conçues selon une approche d'ingénierie moléculaire ascendante , ces nanoparticules associent un contrôle précis de la taille à un nombre défini de ligands de surface, créant ainsi une plateforme multivalente capable d'interagir avec les récepteurs cellulaires de manière hautement spécifique. En activant le trafic des récepteurs au niveau de la membrane cellulaire, elles ouvrent une voie unique et innovante pour moduler leur fonction . Cette précision permet non seulement l'élimination efficace de la bêta-amyloïde du cerveau, mais aussi le rétablissement de l'équilibre du système vasculaire, garant du bon fonctionnement cérébral.

Notre étude a démontré une efficacité remarquable dans l’obtention d’une élimination rapide de l’Aβ, la restauration d’une fonction saine dans la barrière hémato-encéphalique et conduisant à une inversion frappante de la pathologie d’Alzheimer . Lorena Ruiz Pérez

Ce paradigme thérapeutique innovant offre une voie prometteuse pour le développement d'interventions cliniques efficaces, s'attaquant aux causes vasculaires de la maladie d'Alzheimer et, à terme, pour améliorer les résultats des patients. « Notre étude a démontré une efficacité remarquable pour obtenir une élimination rapide de l'Aβ, restaurer une fonction saine de la barrière hémato-encéphalique et conduire à une inversion spectaculaire de la pathologie d'Alzheimer », conclut Lorena Ruiz Perez, chercheuse au sein du groupe de bionique moléculaire de l'Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC) et professeure adjointe Serra Hunter à la Faculté de physique de l'Université de Barcelone (UB).

L'étude est le fruit d'une collaboration entre l'Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC), l'hôpital de Chine occidentale de l'université du Sichuan, l'hôpital de Xiamen de Chine occidentale de l'université du Sichuan, l'University College de Londres, le laboratoire clé de psychoradiologie et de neuromodulation de Xiamen, l'université de Barcelone, l'Académie chinoise des sciences médicales et l'Institution catalane de recherche et d'études avancées (ICREA).

https://ibecbarcelona.eu/consiguen-revertir-el-alzheimer-en-ratones-con-el-uso-de-nanoparticulas