Les microsphères (vertes), les hépatocytes (magenta) et les fibroblastes de soutien (orange) s’assemblent et se réorganisent au fil du temps pour former des greffons hépatiques bio-ingénierés. L’image compare le jour zéro (à gauche) et le quatorzième jour (à droite) de culture en laboratoire. Crédit : Avec l’aimable autorisation du laboratoire Bhatia
Plus de 10 000 Américains atteints d’une maladie hépatique chronique sont en attente d’une greffe de foie, mais le nombre d’organes disponibles est insuffisant pour tous ces patients. De plus, de nombreuses personnes souffrant d’insuffisance hépatique ne sont pas éligibles à une greffe si leur état de santé ne leur permet pas de supporter l’intervention chirurgicale. En France, plus de 1300 personnes sont transplantés du foie, chaque année.
Pour aider ces patients, des ingénieurs du MIT ont mis au point des « mini-foies » qui pourraient être injectés dans le corps et prendre le relais des fonctions du foie défaillant et aider des milliers de personnes souffrant d’insuffisance hépatique.
Dans une nouvelle étude menée sur des souris, les chercheurs ont montré que ces cellules hépatiques injectées pouvaient rester viables dans l’organisme pendant au moins deux mois, et qu’elles étaient capables de générer de nombreuses enzymes et autres protéines produites par le foie.
« Nous les considérons comme des foies satellites. Si nous pouvions introduire ces cellules dans le corps, tout en laissant l’organe malade en place, cela permettrait de renforcer sa fonction », explique Sangeeta Bhatia, professeure titulaire de la chaire John et Dorothy Wilson en sciences et technologies de la santé et en génie électrique et informatique au MIT, et membre de l’Institut Koch pour la recherche intégrative sur le cancer et de l’Institut d’ingénierie et de sciences médicales (IMES) du MIT.
Sangeeta Bhatia est l’auteur principal de cette nouvelle étude, publiée aujourd’hui dans la revue Cell Biomaterials . Vardhman Kumar, postdoctorant au MIT, en est le premier auteur.
Rétablissement de la fonction hépatique
Le foie humain joue un rôle dans environ 500 fonctions essentielles, notamment la régulation de la coagulation sanguine, l’élimination des bactéries de la circulation sanguine et le métabolisme des médicaments. La plupart de ces fonctions sont assurées par des cellules appelées hépatocytes.
Au cours de la dernière décennie, le laboratoire de Bhatia a travaillé sur des méthodes permettant de restaurer la fonction des hépatocytes sans transplantation hépatique. Une approche possible consiste à intégrer les hépatocytes dans un biomatériau tel qu’un hydrogel, mais ces gels nécessitent également une implantation chirurgicale.
Une autre option consiste à injecter des hépatocytes dans l’organisme, ce qui évite le recours à la chirurgie. Dans cette étude, le laboratoire de Bhatia a cherché à perfectionner cette stratégie en créant un microenvironnement artificiel susceptible d’améliorer la survie des cellules et de faciliter le suivi non invasif de la santé du greffon.
Des chercheurs ont utilisé un dispositif microfluidique pour générer des microsphères d’hydrogel de forme et de taille uniformes. Ces sphères sont ensuite mélangées à des hépatocytes et injectées dans l’organisme, où elles forment des mini-foies stables. Crédit : Avec l’aimable autorisation du laboratoire Bhatia.
Pour ce faire, les chercheurs ont imaginé d’injecter des cellules accompagnées de microsphères d’hydrogel qui les maintiendraient groupées et formeraient des connexions avec les vaisseaux sanguins environnants. Ces sphères possèdent des propriétés particulières qui leur permettent de se comporter comme un liquide lorsqu’elles sont étroitement compactées ; elles peuvent ainsi être injectées à l’aide d’une seringue puis retrouver leur structure solide une fois dans l’organisme.
Ces dernières années, des chercheurs ont exploré l’utilisation de microsphères d’hydrogel pour favoriser la cicatrisation des plaies, car elles aident les cellules à migrer entre les sphères et à former de nouveaux tissus. Dans cette nouvelle étude, l’équipe du MIT les a adaptées pour aider les hépatocytes à former une greffe tissulaire stable après injection.
« Nous avons utilisé cette technologie pour créer un microenvironnement propice à la transplantation cellulaire », explique Kumar. « Sans ces microsphères, les cellules injectées ne s’intégreraient pas efficacement à l’hôte. Ces microsphères offrent aux hépatocytes un microenvironnement où ils peuvent se localiser et se connecter beaucoup plus rapidement à la circulation sanguine de l’hôte. »
Le mélange injecté contient également des fibroblastes — des cellules de soutien qui aident les hépatocytes à survivre et favorisent la croissance des vaisseaux sanguins dans le tissu.
En collaboration avec Nicole Henning, spécialiste de la recherche en ultrasons à l’Institut Koch, les chercheurs ont mis au point une méthode d’injection du mélange cellulaire à l’aide d’une seringue guidée par ultrasons. Après l’injection, ils peuvent également utiliser les ultrasons pour surveiller la stabilité à long terme de l’implant.
Dans cette étude, les mini-foies ont été injectés dans le tissu adipeux abdominal. À l’avenir, des greffes similaires pourraient être implantées dans d’autres parties du corps, comme la rate ou à proximité des reins. Pourvu qu’ils disposent d’un espace suffisant et d’une vascularisation adéquate, les hépatocytes injectés peuvent fonctionner de manière comparable aux hépatocytes du foie.
« Dans la grande majorité des cas de troubles hépatiques, le greffon n’a pas besoin d’être situé à proximité du foie », explique Kumar.
Une alternative à la transplantation
Lors d’essais sur des souris, les chercheurs ont injecté un mélange de cellules hépatiques et de microsphères dans une zone de tissu adipeux appelée tissu adipeux périgonadique. Une fois localisées dans l’organisme, les cellules forment une structure stable et compacte. Progressivement, des vaisseaux sanguins se développent dans la zone de greffe, contribuant ainsi à la survie des hépatocytes injectés.
« Les nouveaux vaisseaux sanguins se sont formés juste à côté des hépatocytes, ce qui explique leur survie », souligne Kumar. « Ils ont pu recevoir les nutriments nécessaires, fonctionner correctement et produire les protéines attendues. »
Après l’injection, les cellules sont restées viables et capables de sécréter des protéines spécifiques dans la circulation sanguine de l’hôte pendant huit semaines, soit la durée de l’étude. Cela suggère que cette thérapie pourrait potentiellement constituer un traitement à long terme des maladies hépatiques, selon les chercheurs.
« Nous considérons cette technologie comme une alternative à la chirurgie, mais aussi comme un traitement transitoire en attendant une transplantation, les greffons assurant un soutien jusqu’à ce qu’un organe soit disponible », assure Kumar. « Et si nous estimons qu’un autre traitement ou d’autres greffons pourraient s’avérer nécessaires, cette technologie injectable présente beaucoup moins d’obstacles qu’une nouvelle intervention chirurgicale. »
Avec la version actuelle de cette technologie, les patients devraient probablement prendre des médicaments immunosuppresseurs, mais les chercheurs explorent la possibilité de développer des hépatocytes « furtifs » qui pourraient échapper au système immunitaire, ou d’utiliser les microsphères d’hydrogel pour administrer localement des immunosuppresseurs.
