Le modèle de type ChatGPT apprend par lui-même à concevoir de nouvelles protéines et séquences génétiques

ChatGPT, le célèbre chatbot d’intelligence artificielle (IA), peut résumer Moby Dick , écrire du code informatique et servir une recette de poulet à la king, car il a à portée de main une grande partie des informations écrites sur Internet. Et s’il pouvait faire la même chose avec l’ADN ?

C’est ce qui ressort d’une nouvelle étude publiée aujourd’hui dans la revue Science. Les chercheurs décrivent un modèle d’IA, formé à partir de milliards de lignes de séquences génétiques, capable de déduire le fonctionnement des génomes bactériens et viraux et d’utiliser ces informations pour concevoir de nouvelles protéines, voire des génomes microbiens entiers. Ce modèle, baptisé Evo, pourrait aider les scientifiques à sonder l’évolution, à étudier les maladies, à développer de nouveaux traitements et potentiellement à répondre à une foule d’autres questions biomédicales.

« Ce travail est extrêmement important », déclare Arvind Ramanathan, biologiste informatique du laboratoire national d’Argonne, qui n’a pas participé à l’étude. Les tests auxquels les auteurs ont soumis Evo, dit-il, offrent « une formidable vitrine d’applications » pour l’IA.

Les chercheurs ont conçu des modèles d’IA spécialisés qui effectuent des tâches particulières liées à certains types de molécules. Un exemple bien connu est AlphaFold , qui prédit la structure des protéines à partir de leurs séquences d’acides aminés. Mais ChatGPT et de nombreuses autres IA sont des programmes à usage général, ce que certains chercheurs appellent des modèles de base.

Leur polyvalence est avantageuse car les scientifiques n’ont pas besoin de créer et de former un modèle différent pour chaque tâche, ce qui permet d’économiser du temps et de l’argent. ChatGPT est connu comme un modèle de langage à grande échelle (LLM) car il fonctionne avec presque tout type de document contenant des mots, qu’il s’agisse d’un rapport gouvernemental ou d’une recette. En biologie moléculaire, rien n’est plus fondamental que l’ADN, et les scientifiques ont développé quelques modèles de base qui analysent les séquences d’ADN comme s’il s’agissait de mots dans un LLM. Cependant, ces IA ne peuvent interpréter et prédire que des sections relativement courtes d’ADN.

Développé pour surmonter ces limitations, Evo est le fruit de l’imagination du biologiste informatique Brian Hie  de l’université de Stanford et de ses collègues, dont certains chercheurs de l’Arc Institute récemment créé, qui est financé par plusieurs philanthropes et se concentre sur des projets à haut risque et à forte récompense.

L’une des améliorations apportées par l’équipe a consisté à augmenter ce que l’on appelle la longueur du contexte, la fenêtre de recherche que le modèle utilise pour essayer de trouver des modèles dans l’ADN. Des longueurs de contexte plus importantes peuvent augmenter la capacité du modèle à identifier des connexions entre des gènes ou d’autres séquences d’ADN. La conception a également permis à l’équipe d’augmenter la résolution d’Evo au niveau des nucléotides individuels, les éléments constitutifs de l’ADN, alors que les modèles précédents ne pouvaient fonctionner qu’avec des groupes de nucléotides.

Une fois Evo construit, les chercheurs lui ont donné 4 semaines de formation, pendant lesquelles le modèle s’est formé sur 80 000 génomes de microbes ainsi que sur des millions de séquences de virus ciblant les bactéries et de boucles d’ADN semi-indépendantes appelées plasmides.

En théorie, des utilisateurs malveillants pourraient exploiter un modèle comme Evo pour concevoir une arme biologique, explique Brian Hie . Les chercheurs ont donc banni de l’ensemble de formation de l’IA les séquences de tout virus qui attaque les humains ou d’autres eucaryotes, les organismes dont les cellules sont dotées de noyaux. Au total, Evo a appris à partir de 300 milliards de nucléotides d’informations de séquence.

Pour tester l’IA, les chercheurs lui ont demandé de prédire l’impact des mutations sur les performances des protéines. Ces connaissances sont importantes pour comprendre comment les problèmes d’ADN conduisent à des maladies et pour concevoir de nouveaux médicaments. L’équipe a vérifié les prédictions d’Evo en les comparant à des expériences publiées dans lesquelles d’autres scientifiques avaient induit les mêmes mutations dans des cellules bactériennes.

Evo a surpassé les modèles d’IA précédents qui déduisent les effets des mutations à partir des données de séquences d’ADN ; il a fonctionné à peu près aussi bien que d’autres modèles d’IA qui s’appuient sur des séquences de protéines. 

L’une des raisons pour lesquelles les modèles d’IA comme ChatGPT sont si utiles est qu’ils peuvent créer de nouveaux contenus. « Nous voulions montrer que notre modèle avait cette capacité », assure Brian Hie . Ses collègues et lui ont donc demandé à Evo de concevoir de nouvelles versions de l’éditeur de génome CRISPR. Cette tâche est difficile car CRISPR comprend deux types de composants qui doivent fonctionner ensemble : les protéines Cas qui découpent l’ADN et les molécules d’ARN qui conduisent les enzymes aux emplacements du génome à éditer.

Evo a d’abord étudié plus de 70 000 séquences d’ADN bactériens codant les protéines Cas et leurs ARN partenaires. Le modèle a ensuite conçu des millions de versions potentielles des molécules. Les chercheurs ont sélectionné les 11 variantes les plus prometteuses de Cas9, la version phare de Cas en biotechnologie, et ont synthétisé les protéines en laboratoire.

Lors d’expériences en éprouvette, les chercheurs ont découvert que la meilleure des enzymes Cas9 conçues par Evo était aussi efficace pour couper l’ADN qu’une version commerciale de la protéine. Pour améliorer les protéines Cas, les scientifiques ont traditionnellement recherché des bactéries dotées de versions plus efficaces des enzymes.

Avec Evo, précise Brian Hie, « nous n’avons pas besoin d’attendre l’évolution pour créer une nouvelle Cas9 ». Mais comme de nombreux LLM, Evo a également « halluciné », proposant des Cas9 qui n’avaient aucune chance de fonctionner. Malgré ses hallucinations, soumet Brian Hie, l’IA est toujours plus efficace pour trouver de nouvelles options moléculaires que « le criblage par force brute ou les suppositions aléatoires ».

Dans ce que Brian Hie appelle la partie « la plus futuriste et la plus folle » de l’étude, les chercheurs ont demandé à Evo de générer des séquences d’ADN suffisamment longues pour servir de génomes aux bactéries. Ils ont découvert que ces génomes factices contenaient de nombreux gènes nécessaires aux cellules, mais manquaient d’autres gènes indispensables. Brian Hie pense néanmoins que les résultats pourraient constituer une étape vers des génomes synthétiques conçus par l’IA.

« Les modèles de base sont importants car « ils améliorent notre capacité à comprendre et à caractériser le génome », explique Ramana Davuluri, biologiste informatique de l’université de Stony Brook, qui n’a pas participé à l’étude. « Je pense que c’est un grand pas en avant par rapport aux modèles actuels. »

L’une des raisons pour lesquelles ces travaux se démarquent est la mesure dans laquelle les chercheurs sont allés jusqu’à confirmer expérimentalement les prédictions du modèle, explique Yunha Hwang, biologiste computationnelle de l’association à but non lucratif Tatta Bio, basée à New York, qui se concentre sur l’amélioration des modèles d’IA génomique. « Pouvoir effectuer une validation en laboratoire est très puissant », déclare Yunha Hwang, qui n’était pas lié à la recherche. L’énorme quantité de données dont Evo a tiré parti distingue également l’étude, ajoute le statisticien Chong Wu du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas. Plus le modèle absorbe d’informations, dit-il, plus il est fiable.

La plupart des travaux sur l’intelligence artificielle se déroulent en secret dans les entreprises. Mais les chercheurs ont rendu Evo public pour que d’autres chercheurs puissent l’utiliser, et Brian Hie affirme que l’équipe n’a pas l’intention de commercialiser sa création. « Pour l’instant, je considère cela comme un projet de recherche. »

https://www.science.org/content/article/meet-evo-dna-trained-ai-creates-genomes-scratch