27 Juin, 2018

La nouvelle technique CRISPR-Gold réduit les symptômes de l’autisme comportemental chez la souris

Une nouvelle étude remarquable a utilisé avec succès la technique d’édition du gène CRISPR-Cas9 pour éditer un gène spécifique chez des souris modifiées pour avoir le syndrome du X fragile (FXS), un trouble monogénique souvent lié à l’autisme. La modification du gène unique chez les souris vivantes a entraîné des améliorations significatives dans des comportements répétitifs et obsessionnels, ce qui fait que la première édition de gènes a été utilisée pour cibler efficacement les symptômes comportementaux liés aux troubles du spectre autistique (TSA).

Le FXS est un trouble génétique associé à une déficience intellectuelle, à des crises épileptiques et à un comportement répétitif exagéré. Des études antérieures ont montré que les comportements répétitifs associés au FXS sont liés à un récepteur excitateur spécifique dans le cerveau qui, lorsqu’il est dérégulé, provoque une signalisation exagérée entre les cellules.

La technique CRISPR abrite le gène qui contrôle ce récepteur excitateur, le récepteur métabotropique du glutamate 5 (mGluR5), et le désactive essentiellement, en atténuant la signalisation excessive qui correspond à des comportements répétitifs. Chez les souris traitées avec le nouveau système, le comportement de fouille obsessionnelle a été réduit de 30% et les actions de saut répétitives ont chuté de 70%.

« Avant cette expérience, nous ne savions pas si le récepteur mGluR5 dans le striatum était spécifiquement impliqué dans un comportement répétitif exagéré, c’est une découverte biologique importante de notre étude », explique le chef d’étude Hye Young Lee.

Un élément encore plus fascinant de cette nouvelle recherche est la nouvelle méthode de livraison du CRISPR-Cas9, mise au point par une équipe de l’Université de Californie, Berkeley. La technique d’administration de gène la plus couramment utilisée pour le CRISPR exploite la puissance des virus pour transporter l’enzyme Cas9 vers une cellule ciblée. Mais la délivrance de gènes viraux a ses limites. En plus de lutter contre le potentiel du système immunitaire d’une personne à développer des anticorps contre le virus, ce système d’administration rend difficile le contrôle de la quantité du Cas9 administrée.

« Si vous injectez de l’ADN CRISPR en utilisant un virus, vous ne pouvez pas contrôler combien de protéines Cas9 et l’ARN guide sont exprimés, donc l’injection via un virus a un problème potentiel », explique Hye Young Lee.

La nouvelle méthode utilise des nanoparticules d’or pour transporter le complexe CRISPR-Cas9 dans le cerveau. Appelé CRISPR-Gold, le nouveau système de délivrance couvre une nanoparticule d’or avec les molécules thérapeutiques Cas9. Un ARN guide supplémentaire est ajouté pour aider la nanoparticule à rentrer dans son gène cible, avant que l’ensemble du paquet ne soit recouvert d’un polymère qui l’aide à entrer dans les bonnes cellules.

« Je pense que la méthode CRISPR-Gold est très cool parce que nous pouvons contrôler la quantité que nous souhaitons injecter et cela minimise probablement les effets secondaires de l’utilisation de CRISPR, par exemple des effets hors-cible », ajoute Hye Young Lee.

Comment fonctionne la nouvelle technique CRISPR-Gold ?

Ce n’est pas la première fois qu’une méthode de délivrance CRISPR non virale a été démontrée efficacement. Par exemple, l’année dernière, une équipe du MIT a utilisé avec succès un dispositif d’administration de nanoparticules pour réduire au silence des gènes ciblés dans des cellules hépatiques de souris. Cependant, cette nouvelle étude est la première preuve que le CRISPR a été utilisé avec succès pour modifier un gène causal de l’autisme dans le cerveau, entraînant des changements de comportement significatifs.

La prochaine étape de la recherche est de travailler à développer des particules CRISPR-Gold plus efficaces qui peuvent être mieux administrées. Cette étude de souris particulière impliquait que les particules étaient injectées directement dans le cerveau, un processus moins qu’idéal qui ne pourrait pas facilement être appliqué aux humains. Les chercheurs suggèrent qu’un système impliquant une administration à travers le système nerveux central via la moelle épinière pourrait être tout aussi efficace.

L’efficacité de ce système CRISPR-Gold dans des gènes spécifiques dans les cellules du cerveau pourrait à l’avenir potentiellement être appliquée à un large assortiment de maladies génétiques différentes, ainsi que cibler d’autres symptômes d’interaction sociale associés aux TSA.

« CRISPR-Gold peut être utilisé pour traiter une variété de maladies génétiques, telles que la maladie de Huntington, » dit Hye Young Lee. « Mais il ne se limite pas aux maladies monogéniques, il peut également être utilisé contre les maladies polygéniques, une fois que nous comprenons l’ensemble du réseau de gènes impliqués. »