Une percée dans le domaine du génie biologique a permis d’implanter des cellules cérébrales humaines dans des rats et de les intégrer à leurs circuits cérébraux.

Des chercheurs de l’université de Stanford ont transplanté des neurones humains dans le cerveau de rats, les ont vus mûrir en circuits cérébraux hybrides, puis les ont utilisés pour influencer le comportement des rongeurs. Ces travaux marquent une avancée impressionnante pour les neurosciences et pourraient permettre aux cerveaux de rats de servir de laboratoires vivants pour l’étude des troubles cognitifs.

En ce qui concerne les organes du corps humain, le cerveau est aussi complexe que possible et, de ce fait, incroyablement difficile à étudier. Ces dernières années, nous avons vu les scientifiques faire des progrès impressionnants avec des organoïdes cérébraux cultivés en laboratoire. Ces organoïdes sont constitués de cellules souches qui sont exposées à des facteurs de croissance afin de stimuler leur maturation en différents types de cellules cérébrales, lesquelles s’assemblent ensuite en structures 3D qui ressemblent à celles du cerveau.

Ce processus n’aboutit pas à la conscience, mais fournit aux scientifiques un modèle pour étudier des troubles tels que l’épilepsie, l’autisme et la schizophrénie, et pour étudier les effets de différents médicaments. Nous avons également vu des versions d’organoïdes cérébraux capables de produire leurs propres vaisseaux sanguins, d’émettre des signaux électriques et même de produire des yeux basiques capables de détecter la lumière.

L’année dernière, Sergiu Pasca, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à la faculté de médecine de Stanford, a cosigné une étude sur des organoïdes cérébraux de 20 mois cultivés en laboratoire. Avant cette étude, on pensait que les cerveaux cultivés en laboratoire n’étaient pas capables de dépasser le stade du développement fœtal. L’étude a prouvé que ces organoïdes peuvent se développer comme un cerveau humain, en suivant une horloge interne pour atteindre la maturité postnatale dans un délai parallèle au développement in vivo.

Alors que Sergiu Pasca et d’autres chercheurs continuent à développer des organoïdes avancés représentant différentes régions du cerveau, comme le cortex cérébral, l’étude de ces structures dans un plat a ses limites.

« Nous avons fabriqué des circuits de plus en plus compliqués dans une boîte en utilisant des organoïdes et des combinaisons sophistiquées de ceux-ci, appelées assembloïdes », a déclaré Sergiu Pasca. « Mais le développement des neurones dans ces boîtes de laboratoire est toujours en retard par rapport à ce que l’on observe dans un cerveau humain en développement naturel. De nombreuses difficultés – comme le manque de nutriments et de facteurs de croissance, de cellules endothéliales formant des vaisseaux sanguins ou d’apports sensoriels – entravent le développement dans une boîte de laboratoire. »

Dans leurs derniers travaux, Sergiu Pasca et son équipe ont transplanté des organoïdes cérébraux ressemblant au cortex cérébral humain dans près de 100 jeunes rats. Les rats étaient âgés de deux ou trois jours, soit l’équivalent de la petite enfance humaine, et ont été implantés à ce stade afin que les organoïdes puissent former des connexions et coévoluer au même rythme que leur propre cerveau.

Très vite, les cellules endothéliales des rats ont migré dans le tissu humain pour former des vaisseaux sanguins, l’approvisionnant en nutriments et en capacités de signalisation pour éliminer les déchets. Les cellules immunitaires du cerveau du rat ont suivi le mouvement et se sont installées dans le tissu transplanté. À partir de là, les organoïdes implantés ont non seulement survécu, mais se sont développés au point d’occuper environ un tiers de l’hémisphère du cerveau du rat dans lequel ils avaient été implantés.

Les neurones individuels des organoïdes se sont également développés rapidement, s’installant dans le cerveau des rats pour former des connexions avec les circuits cérébraux naturels des rongeurs, notamment avec la région du thalamus, qui est responsable de la transmission des informations sensorielles du corps.

« Cette connexion pourrait avoir fourni la signalisation nécessaire à la maturation et à l’intégration optimales des neurones humains », a précisé Sergiu Pasca.

Les scientifiques se sont ensuite intéressés à la maladie, en créant un organoïde à partir de cellules de peau provenant d’un patient atteint du syndrome de Timothy, une affection cérébrale associée à l’autisme et à l’épilepsie. Cet organoïde a été transplanté dans un côté du cerveau d’un rat, tandis qu’un organoïde créé à partir des cellules d’un sujet sain a été transplanté dans l’autre côté pour servir de contrôle. Cinq à six mois plus tard, cela a révélé des différences significatives dans l’activité électrique. Les neurones du syndrome de Timothy étaient également beaucoup plus petits et présentaient moins de structures de signalisation appelées dendrites.

« Nous avons beaucoup appris sur le syndrome de Timothy en étudiant des organoïdes conservés dans un plat », souligne Sergiu Pasca. « Mais ce n’est qu’avec la transplantation que nous avons pu observer ces différences liées à l’activité neuronale. »

Mais la découverte la plus frappante est venue d’expériences conçues pour évaluer la capacité des cerveaux hybrides à traiter les informations sensorielles. Des bouffées d’air ont été dirigées vers les moustaches des rats, ce qui, selon les scientifiques, a rendu les neurones humains électriquement actifs en réponse.

Une autre expérience a porté sur des organoïdes modifiés pour répondre à la lumière bleue, qui était administrée par des câbles à fibres optiques ultrafins. Des impulsions de lumière bleue ont été utilisées pour activer ces neurones, l’eau étant mise à la disposition des rats uniquement après ces événements de lumière bleue. Cette opération s’est déroulée sur une « période d’entraînement » de 15 jours, apprenant aux rats que l’activation de ces neurones signifiait l’arrivée d’une récompense, ce qui les incitait à se précipiter vers le robinet d’eau par anticipation. Le fait que les rats aient appris à associer la stimulation de la lumière bleue à la disponibilité de l’eau montre que le tissu humain implanté pourrait fonctionner comme une partie du circuit de recherche de récompense du cerveau du rat.

« Les chercheurs montrent que les neurones humains, lorsqu’ils sont activés, interfèrent avec le comportement des rats », a déclaré le Dr Jürgen Knoblich, directeur scientifique de l’Institut autrichien de biotechnologie moléculaire, qui n’a pas participé à la recherche. « Les cellules humaines se connectent fonctionnellement au cerveau du rat. C’est la raison pour laquelle ce travail est si exceptionnel ».

Sergiu Pasca décrit cela comme le circuit de cerveau humain le plus avancé jamais concocté à partir de cellules de peau humaine, et affirme que la plateforme est la première à offrir des lectures comportementales pour les cellules humaines dans ce contexte. Grâce à la possibilité de contrôler et d’observer les effets sur le comportement des rats, cette technologie ouvre de nouvelles perspectives intéressantes pour l’étude des troubles neuropsychiatriques.

« Nous pouvons désormais étudier le développement sain du cerveau, ainsi que les troubles cérébraux dont on sait qu’ils prennent racine dans le développement, avec un niveau de détail sans précédent, sans avoir besoin d’exciser des tissus d’un cerveau humain », a conclu Sergiu Pasca. « Nous pouvons également utiliser cette nouvelle plateforme pour tester de nouveaux médicaments et des thérapies géniques pour les troubles neuropsychiatriques. »

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05277-w

https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/10/human-rat-brain-neuron.html