Les chercheurs ont combiné une centaine d’espèces bactériennes parmi les plus répandues dans un modèle de microbiome humain qui peut coloniser avec succès des modèles de souris pour des études futures.
Une équipe de chercheurs de l’université de Stanford a construit le premier modèle synthétique de microbiome, entièrement réalisé à partir de zéro et comprenant plus de 100 espèces bactériennes différentes. Cette réalisation devrait révolutionner la recherche sur le microbiome intestinal en offrant aux scientifiques un modèle de travail cohérent pour de futures expériences.
Des milliards de microbes vivent dans nos intestins. L’une des découvertes les plus importantes de la science médicale de ces dernières décennies est sans doute l’influence profonde de ces microbes sur notre santé générale. Qu’il s’agisse de l’efficacité des médicaments que nous consommons ou de la modulation de notre système immunitaire, le microbiome intestinal joue un rôle important dans tous les aspects de notre santé.
Il est également d’une complexité déconcertante. Il n’y a pas deux personnes qui partagent exactement la même composition du microbiome intestinal. Et si les chercheurs s’intéressent souvent à la façon dont certaines bactéries influencent les mécanismes métaboliques, il a été difficile de traduire ces résultats en thérapies cliniques pour les humains.
Michael Fischbach, auteur correspondant de la nouvelle étude, a déclaré que le fondement de cette recherche était la prise de conscience que la science avait besoin d’une sorte de modèle objectif du microbiome intestinal afin de mieux comprendre quelles interventions particulières conduisent à des résultats bénéfiques pour la santé. Michael Fischbach a déclaré que deux facteurs de motivation spécifiques sous-tendaient cette recherche qui s’est étendue sur plus de cinq ans.
« Tout d’abord, nous avons été intrigués par des expériences dans lesquelles un échantillon fécal (complet, non défini) était transplanté homme->souris et un phénotype venait avec (par exemple, la réponse aux anti-PD1). Fascinant mais difficile de déterminer quelles souches/gènes sont impliqués », a-t-il expliqué sur Twitter. « Deuxièmement, nous nous intéressons à la chimie du microbiome, en mettant l’accent sur les mécanismes. Nous sommes devenus insatisfaits des expériences dans lesquelles nous colonisons des souris avec des communautés définies mais incomplètes (pour tester le mécanisme d’une molécule) ; elles ne parviennent souvent pas à récapituler la physiologie normale. »
La première étape a donc consisté à passer en revue les nombreuses recherches antérieures sur le microbiome humain pour établir une liste restreinte des bactéries les plus répandues chez la plupart des gens. L’équipe de recherche a retenu 104 espèces bactériennes et a baptisé cette première itération microbiologique hCom1.
Nous avons colonisé des souris sans germes avec hCom1 et avons constaté qu’il était stable dans le temps. Ses espèces couvrent 6 ordres de grandeur d’abondance relative : de ~10% à moins de 1 sur 1.000.000. @SunitJain a construit un outil de haute précision, NinjaMap, qui était essentiel pour les analyses de dénombrement. 7/22 pic.twitter.com/HSJi7agZ4f
– Michael Fischbach (@mfgrp) 6 septembre 2022
Après avoir cultivé chaque espèce bactérienne individuellement, puis les avoir toutes mélangées, les chercheurs ont introduit hCom1 dans des souris sans germes, des animaux développés pour ne pas abriter de microbiome naturel. Fait incroyable, hCom1 a constitué un écosystème microbien stable lorsqu’il a été transplanté dans les souris. Si certaines espèces bactériennes sont devenues plus répandues que d’autres, la centaine d’espèces a trouvé un équilibre relativement stable et les animaux se sont révélés avoir un métabolisme normal.
L’étape suivante consistait à combler les lacunes bactériennes qui manquaient probablement à la composition microbienne d’origine. Pour ce faire, les chercheurs ont soumis des souris hCom1 à un échantillon de matières fécales humaines. Sur la base d’une théorie appelée résistance à la colonisation, les chercheurs ont émis l’hypothèse que toutes les niches bactériennes non remplies dans la souris hCom1 seraient comblées par ces nouveaux envahisseurs.
Mais Michael Fischbach a noté que tout le monde ne pensait pas que cette partie de l’expérience fonctionnerait. Certains pensaient que l’échantillon de matières fécales humaines prendrait complètement le dessus sur cette communauté artificielle de bactéries que les chercheurs avaient collectée.
« Les espèces bactériennes de la hCom1 n’avaient vécu ensemble que quelques semaines », explique Michael Fischbach. « Nous étions là, à introduire une communauté qui avait coexisté pendant une décennie. Certains pensaient qu’ils allaient décimer notre colonie ».
Le défi a été relevé avec succès. Pour l’essentiel, la communauté bactérienne assemblée par les chercheurs a résisté à la bataille avec un microbiome humain.
Une vingtaine de nouvelles espèces bactériennes ont réussi à coloniser hCom1, et une petite poignée de bactéries précédemment sélectionnées ont disparu. Au final, les chercheurs ont répertorié 119 souches bactériennes et ont baptisé cette deuxième génération de microbiome hCom2. Cette communauté microbienne hCom2 s’est avérée fonctionner aussi efficacement que n’importe quelle composition microbienne générale chez la souris.
« Les souris colonisées par hCom2 ont un aspect immunologique normal, ont des métabolites dérivés du microbiome similaires et présentent une résistance à la colonisation par E. coli », précise Michael Fischbach. « Il y a des améliorations à apporter, mais nous pensons que hCom2 (sous sa forme actuelle) est un bon système modèle du microbiome. »
Et maintenant ? Eh bien, Michael Fischbach et son équipe sont désireux de faire connaître leur modèle de microbiome au plus grand nombre de chercheurs possible. Ils pensent que le véritable impact de ce travail proviendra des recherches d’autres scientifiques, ce qui permettra, pour la première fois, de disposer d’un modèle de microbiome cohérent sur lequel les études pourront s’appuyer.
À plus long terme, les chercheurs envisagent un avenir où les patients recevront des greffes de communautés de bactéries modifiées. Pour y parvenir, Michael Fischbach est directeur de la Stanford Microbiome Therapies Initiative (MITI), récemment créée. Cette initiative permettra d’améliorer leurs modèles de microbiome.
